¹¹C-mærkede lægemiddelstoffer til scanning af hjernen

I moderne syntese af lægemiddelstoffer benyttes mange forskellige kemiske reaktioner med en bred anvendelse af stoffer fra det periodiske system. Til fremstilling af stoffer til billeddannelsesteknikker, som fx PET-scanning, anvendes radioaktive grundstoffer. Med PET-scanning kan man få 3-dimensionelle billeder, der viser, hvordan radioaktivt mærkede stoffer fordeler sig, efter de er kommet ind i kroppen. Binder sporstoffet til en bestemt receptor, afsløres dennes position. Det gør det muligt med PET-scanning at teste, om nye potentielle lægemiddelstoffer binder sig til netop den receptor, man tilstræber.

Dopamin er et vigtigt signalstof i hjernen, der binder til dopamin-receptorerne. Disse receptorer spiller en stor rolle i sygdomme såsom Alzheimers, Huntington, Parkinsons, skizofreni og depressioner. Der findes to grupper af dopamin-receptorer: D₁ og D₂. D1-receptorer påvirker appetit og indlæring og spiller en rolle ved en række sygdomme i nervesystemet som fx ADHD (tidligere kaldet DAMP), der ytrer sig ved hyperaktivitet og mangel på koncentration. Inden for lægemiddelforskning tilstræbes at udvikle specifikt virkende lægemiddelstoffer, da disse er karakteriseret ved at have færre bivirkninger end lægemiddelstoffer med mindre specifik virkning. Derfor ønsker man at kortlægge D₁- og D₂-receptorerne, for sidenhen specifikt at kunne påvirke disse.

Ved en PET-scanning indgives et markørstof, som binder sig til en bestemt receptortype. Derpå foretages målingen, der viser, hvor markørstoffet opholder sig. Markørstoffets placering afslører dermed, hvor i hjernen den pågældende receptortype befinder sig.

På denne måde er D₂-receptorernes placering blevet bestemt med stor nøjagtighed. Derimod har det været vanskeligt at fremstille markørstoffer, der kun binder til D₁-receptorerne og dermed kan give oplysninger om, hvor i hjernen, disse receptorer befinder sig.

Ved målinger på cellekulturer har man fundet, at phenylbenzazepiner, heriblandt methylforbindelsen 1 (se illustrationen nedenfor), binder specifikt til D₁-receptorer. For at man kan måle, hvor markørstoffet 1 sætter sig i hjernen, må det gøres radioaktivt. Dette kan ske ved at indbygge en methylgruppe (-CH3) der indeholder den radioaktive kulstofisotop ¹¹C, som fremstilles i en cyclotron. Kemikeren skal arbejde hurtigt ved fremstillingen, da ¹¹C nedbrydes så hurtigt, at halvdelen er væk på bare 20 min. Derfor må indbygningen af CH₃-gruppen i markørstoffet ske så sent som muligt ved fremstillingen. En anden vanskelighed er at indføre methylgruppen netop på det ønskede C-atom i  1. Ved traditionelle metoder vil methylgruppen hellere placere sig på O- og N-atomerne i molekylet, og det giver stoffer, der ikke binder sig specifikt til D1-receptoren.

For at løse dette skisma blev der udtænkt en syntesestrategi, hvor de reaktive O- og N-atomer først beskyttes (2→3). Derpå indføres methylgruppen på det ønskede C-atom ved en katalyseret kemisk reaktion mellem methyliodid (CH₃I) og en aromatisk tinforbindelse (3→6). Tinforbindelser tåler ikke luftfugtighed, derfor må reaktionerne udføres i en nitrogenatmosfære.

For at sikre at methylgruppen kommer til at sidde i den rigtige position benyttedes 2 som udgangsstof, idet dette har et bromatom i den samme position som 1. Først beskyttes O-og N-atomerne med passende grupper (2→3); derpå erstattes bromatomet med lithium ved behandling med tert-butyllithium (3→4). tert-butyllithium er et højreaktivt reagens, der let bryder i brand, hvis det kommer i kontakt med luften. Herefter erstattes lithium med tin ved at tilsætte en tin-halogenforbindelse (4→5).

Da udbyttet af reaktion ikke var tilfredsstillende, blev det forsøgt at bytte brom-atomet direkte ud med tin (3→5). Det kræver det eksotiske grundstof palladium som katalysator.

Palladiumkatalysatoren er dyr, men der går næsten intet til spilde, og katalysatoren kan genbruges mange gange. Desværre var udbyttet i dette tilfælde også utilfredsstillende. Tinforbindelsen blev nu koblet sammen med en methylhalogenforbindelse (5→6). Sammenkoblingen, der også kræver en palladiumkatalysator, gav kun et beskedent udbytte, og der opstod desuden to biprodukter. Der blev derfor forsøgt en alternativ syntesevej – syntesevej II.

Når en kemisk binding skal dannes mellem to udgangsstoffer A og B for at give produktet A-B, kan enten A eller B levere elektronerne, som bindingen består af. I vores tilfælde er det tinforbindelsen, der leverer elektronerne. Ved syntesevej II skal tin og halogen direkte bytte plads, det vil sige, at tinnet skal sidde på methylgruppen, mens halogenatomet skal sidde på den aromatiske ring (3.→6). Det ene udgangsstof ved koblingen bliver hermed bromforbindelsen 3, mens det andet skal være en methyl-tin-forbindelse

Som tinforbindelse valgtes (Sn[N(SiMe₃)₂]₂), med kælenavnet Lapperts stannylen. Denne kan methyleres kvantitativt (100 %) til methyltinforbindelsen ved reaktion med CH₃I. Reaktionen er momentan og velegnet til udførelse med radioaktivt mærket CH₃I. Ved den efterfølgende sammenkobling peppes tinforbindelsen op med fluoridioner (3→6). Fluoridionerne gør yderligere gavn ved at fange det brugte tin og give tungtopløselige tinfluorider, hvorved produktet bliver frit for giftige tinforbindelser.

Den alternative syntesevej gav et væsentligt højere udbytte. Derudover er den et syntesetrin kortere og giver ingen biprodukter, så produktet er lettere at rense.

Metoden må kunne bruges til radioaktiv mærkning af andre stoffer, der blot skal have et bromatom, hvor den radioaktivt mærkede methylgruppe skal sidde. Syntesen er nu klar til afprøvning med radioaktivt mærket CH₃I. Forhåbentligt vil disse PET-studier tilvejebringe den manglende basale viden om D₁-receptorerne, og dermed bane vejen for udvikling af mere specifikke lægemidler rettet mod enten D₁- eller D₂-receptorerne.