Acetylcholin - et terapeutisk koncept under forandring
Hos patienter med Alzheimers sygdom dør de nerveceller, som anvender acetylcholin som signalstof. Derfor har man søgt at udvikle lægemiddelstoffer, som er målrettet mod en vigtig type af nervecellernes receptorer for acetylcholin. Resultaterne er skuffende, men forskningen har afdækket nye terapeutiske muligheder, bl.a. indenfor skizofreni.
Af Henrik Pedersen, Hans Bräuner-Osborne, Karla Frydenvang og Povl Krogsgaard-Larsen
Fra Lægemiddelforskning 1999
Demenssygdomme af Alzheimer-typen er karakteriseret ved et fremadskridende henfald af hjerneceller, der anvender acetylcholin som signalstof. Når nervedøden når et vist niveau, begynder Alzheimer-patienterne at opleve indlærings- og hukommelsesproblemer, og disse symptomer udvikler sig gradvist til vidtgående tab af deres intellektuelle evner.
Imidlertid foreligger der nu stærke indicier for, at andre faktorer også spiller en rolle i udviklingen af Alzheimers sygdom. Det gælder specielt udfældningen af proteinansamlinger i hjernen, som skyldes en abnorm omsætning af amyloid precursor-proteinet, samt fejlfunktioner i et andet af hjernens proteinsystemer, apolipoprotein E. Der er blevet påvist et samspil mellem acetylcholinreceptorerne og omsætningen af amyloid precursor-proteinet, som rummer terapeutiske muligheder.
Design af aktive stoffer
Gennem de sidste to årtier har de muscarine receptorer været i fokus som terapeutiske angrebspunkter i Alzheimers sygdom. Den neuromedicinalkemiske gruppe på Danmarks Farmaceutiske Højskole spillede fra starten en central rolle med hensyn til design og udvikling af stoffer, som stimulerer de muscarine receptorer, og som derfor har farmakologisk og potentiel terapeutisk interesse.
Med udgangspunkt i naturstofferne arecolin og norarecolin, som aktiverer receptorerne, men som hurtigt nedbrydes i organismen, designede og syntetiserede vi det stimulerende stof O-Me-THPO ud fra norarecolin.
Derpå analyserede vi sammenhængen mellem struktur og aktivitet af en serie beslægtede stoffer. Undersøgelserne viste, at strukturen af den "øverste del" af disse molekyler var af kritisk betydning for stoffernes evne til at binde sig til de muscarine receptorer. Den "nederste del" af molekylerne, syntes ikke på tilsvarende måde at være i tæt kontakt med receptorerne, men det blev klart, at stoffernes styrke og farmakologiske profil kunne modificeres gennem en tilpasning af strukturen af denne del af molekylerne.
Disse struktur-aktivitets analyser blev gennemført i nært samarbejde med forskere på H. Lundbeck A/S, og indenfor rammerne af dette samarbejde blev et stort antal nye forbindelser syntetiseret og farmakologisk karakteriseret. Resultatet af disse struktur-aktivitets analyser var i god overensstemmelse med tidligere konklusioner vedrørende den relative betydning af molekylernes øverste og nederste del.
- Strukturen af forskellige stoffer, som aktiverer de muscarine receptorer for acetylcholin. Stofferne er analoger af norarecolin, et stof fra betelnødden, som har denne effekt. C-atomerne i den “øverste del” af molekylerne, som sammen med sidekæderne i høj grad bestemmer stoffernes farmakologi, er fremhævet. I den “nederste del” af molekylerne A og B er der etableret et center, hvor stofferne kan fremstilles i to spejlbilledformer. For stof A’s vedkommende er spejlbilledformerne (S)- og (R)- blevet syntetiseret og karakteriseret farmakologisk.
Skuffende resultater med Alzheimer patienter
En væsentlig del af de omfattende "drug design" aktiviteter med henblik på at udvikle stoffer, som med forskellig effektivitet stimulerer de muscarine receptorer, er gennemført i Danmark på firmaerne H. Lundbeck A/S, Novo Nordisk A/S samt på Danmarks Farmaceutiske Højskole. Disse forskningsaktiviteter har ført til udvikling af flere stoffer, som stimulerer receptorerne i begrænset omfang. Sådanne stoffer har terapeutisk interesse, fordi de ikke forrykker den hårfine balance mellem aktiverende og hæmmende signaler i hjernen på ukontrollabel vis.
En del af stofferne, bl.a. (S)-A og (R)-A, stimulerer receptorerne på en måde, som vurderes at være optimal for behandling af Alzheimer-patienter, og mange af stofferne har forbedret forsøgsdyrs evne til at lære og huske. Endvidere er der på flere forskningslaboratorier gennemført undersøgelser, der har afsløret, at stoffer, som stimulerer de muscarine receptorer, også påvirker apolipoprotein E og amyloid percursor-proteinsystemerne på en gunstig måde.
I lyset heraf var det overraskende og skuffende, da de første meldinger om stort set negative resultater af kliniske undersøgelser med Alzheimer patienter blev rapporteret. Disse nedslående resultater er siden blevet bekræftet fra forskellig side, og de kliniske forsøg med behandling af Alzheimers sygdom er nu i flere tilfælde indstillet.
Fra et terapeutisk synspunkt har forskningen lidt et alvorligt tilbageslag. Et indlysende logisk koncept, som gennem årene blev yderligere uddybet, har ikke levet op til forventningerne i den altafgørende fase, som er forsøgene på patienter med Alzheimers sygdom. Der rejser sig naturligvis i denne situation et hav af spørgsmål, som forskerne allerede er gået i gang med at forsøge at besvare.
Har man hidtil overset en faktor af betydning for sygdomsprocessen? Man må også mere dybtgående undersøge, om de muscarine receptorer, som man sigtede efter, nu også er så funktionelt intakte i Alzheimer-patienterne, som man formodede på grundlag af dyreforsøg. Forskningsfeltet kan meget vel tage en ny positiv drejning, således at man om nogle år måske kan konkludere, at man "tabte et slag, men vandt krigen".
- Dosis-virkningskurver for stof (S)-A’s aktivitet på de klonede humane muscarine receptorer m1, m2 og m4. Det fremgår, at (S)-A har større stimulerende effekt på m2 end på m1 og m4. Både (S)- og (R)-A viser en blokerende virkning på m3 og m5.
- Figuren viser, at en røntgenkrystallografisk analyse af et salt af (S)-A har afsløret tilstedeværelsen af to forskellige konformationer af stoffet i krystallerne. Denne iagttagelse kan have betydning for forståelsen af stoffets vekselvirkning med de muscarine receptorer.
Stofferne hjalp på psykotiske tilstande
I forbindelse med de kliniske forsøg med Alzheimer-patienter blev det bl.a. observeret, at selv om patienternes indlærings- og hukommelsesdefekter ikke blev signifikant forbedret, så skete der en iøjnefaldende forbedring for de patienter, som samtidig havde psykotiske symptomer.
Observationerne har vakt opsigt, og disse resultater er nu genstand for udforskning i forskningslaboratorierne. Der eksisterer tilsyneladende et tæt samspil mellem to af hjernens signalsystemer, acetylcholinsystemet og dopaminsystemet, som finder sted gennem receptorerne for acetylcholin. Hos patienter med skizofreni er dopaminsystemet overaktivt.
Der er således åbnet en ny og spændende gren af skizofreniforskningen. Fremtiden vil vise, om den vil bane vejen for ny terapeutisk behandling af skizofrenipatienter. Et betydeligt antal stoffer, som stimulerer de muscarine receptorer er allerede kørt i stilling, når vejen i øvrigt bliver banet for kliniske undersøgelser på dette område.
