Design af lægemidler mod Alzheimers sygdom
Målet i moderne lægemiddelforskning er ofte at designe lægemidler, som påvirker flere processer i en sygdom. I håb om at udvikle lægemidler til behandling af Alzheimers sygdom, arbejder vi med et modelstof, som både har en aktiverende og en beskyttende funktion på en receptor, der spiller en central rolle i sygdommen.
Af Stine Byskov Vogensen, Tine Bryan Stensbøl, Jan Egebjerg, Karla Frydenvang, Tommy Nørskov Johansen og Povl Krogsgaard-Larsen
Fra Lægemiddelforskning 2000
Den frygtede og dødeligt forløbende Alzheimers sygdom er genstand for intens forskning verden over, men på trods af en formidabel forskningsmæssig indsats er det stadig kun lykkedes at udvikle lægemidler, som i meget begrænset omfang kan forhale sygdomsforløbet og dæmpe symptomerne.
Alzheimers sygdom er en progressiv neurodegenerativ sygdom. Her er det især et system af nerveceller, der anvender acetylcholin som signalstof, som går til grunde, hvilket fører til, at patienten gradvist mister evnen til at lære og at huske. Kortlægningen af de processer, der ødelægger disse nerveceller, er langt fremme. Man har identificeret en lang række mekanismer, som uafhængigt af hinanden eller i samspil fører til, at nervecellerne dør i forbindelse med sygdommen.
Det centrale problem er at omsætte den omfattende viden til design af effektive lægemiddelstoffer. Et af de væsentlige problemer ligger i, at det i mange tilfælde er svært at finde ud af, hvad der er årsag til degenerationen af de pågældende nerveceller, og hvilke fejlfunktioner, der er forårsaget af, at cellerne bliver ødelagt.
Interessen har i flere år blandt andet været rettet mod det system af nerveceller, der overordnet driver hjernens funktion, og som anvender glutaminsyre som signalstof. Dette meget energikrævende signalsystem har en direkte eller indirekte stimulerende virkning på langt de fleste nerveceller og altså også på acetylcholin-nervecellerne. Meget tyder på, at henfaldet af acetylcholin-nerveceller blandt andet skyldes vedvarende overstimulation fra hyperaktive glutaminsyre-nerveceller. Det er henfaldet af acetylcholin-nerveceller, som ligger til grund for Alzheimerpatienternes tiltagende svækkelse og efterhånden fuldstændige tab af evne til indlæring og hukommelse.
Udforskning af et paradoks
Behovet for på én gang at stimulere acetylcholinnervecellerne og undgå, at de overstimuleres, skaber et paradoks set ud fra et behandlingssynspunkt. Ved at styrke glutaminsyre-nervecellernes evne til at stimulere de hensygnende acetylcholin-nerveceller i hjernen ville det være muligt at afhjælpe patienternes problemer med indlæring og hukommelse. Men samtidig vil det være nødvendigt at blokere de receptorer på acetylcholin-nervecellerne, som også formidler glutaminsyrens ødelæggende overstimulation af nervecellerne.
Spørgsmålet er altså, om det er muligt at designe lægemiddelstoffer, som både kan stimulere og beskytte receptorerne for glutaminsyre på de truede nerveceller, som spiller en nøglerolle i sygdommen. Det er et af de problemer, som de medicinalkemiske forskere arbejder med i forbindelse med Alzheimers sygdom.
Der findes mange forskellige receptorer i hjernen for signalstoffet glutaminsyre. En gruppe af disse receptorer betegnes AMPA-receptorer, opkaldt efter stoffet AMPA, som tidligere er blevet udviklet på Institut for Medicinalkemi ved DFH. AMPA-receptorerne findes bl.a. på acetylcholin-nerveceller, der spiller en rolle i forbindelse med sygdomsprocesserne i Alzheimers sygdom. I samarbejde med forskere på H. Lundbeck A/S har instituttet udviklet en forbindelse 2-Me-Tet-AMPA, som uhyre effektivt aktiverer AMPA-receptorerne.
- I rammen ses strukturen af hjernens overordnede stimulerende signalstof glutaminsyre. Stoffet 2-Me-Tet-AMPA er et nyt modelstof, som aktiverer den undergruppe af glutaminsyre- receptorer, som betegnes AMPA-receptorer og som selektivt aktiveres af stoffet AMPA. Den nærtbeslægtede forbindelse 1-Me-Tet-AMPA er derimod inaktiv. Effekten af 2-Me-Tet-AMPA ligger i S-formen af stoffet, hvorimod (R)-2-Me-Tet-AMPA er inaktiv.
Nyt modelstof
Aktiviteten af stoffet er karakteriseret ved en høj grad af strukturel specificitet forstået på den måde, at blot en lille ændring i modelstoffets kemiske struktur betyder, at stoffet ikke længere kan aktivere AMPA-receptorerne. Dette forhold understreges af, at den strukturelt nært beslægtede forbindelse 1-Me-Tet-AMPA er inaktiv.
Ydermere spiller den rumlige opbygning af stoffet en central rolle for aktiviteten på AMPA-receptorerne. Modelstoffet findes i to spejlbilledformer, der kemisk set er ens, men som har en forskellig rumlig facon; man kan sammenligne med højre og venstre hånd. De to spejlbilledformer kaldes henholdsvis S- og R-formen. Her er det kun den spejlbilledform, der har S-konfiguration, som er i stand til at aktivere AMPA-receptorerne, medens R-formen er totalt inaktiv. Den rumlige opbygning af de to former af 2-Me-Tet-AMPA er blevet vist ved en røntgenkrystallografisk undersøgelse.
Disse forhold illustrerer tydeligt, at de terapeutiske angrebskugler skal støbes med stor præcision indenfor dette område af forskningen i lægemidler til behandling af Alzheimers sygdom.
(S)-2-Me-Tet-AMPA har en høj grad af strukturel og kemisk lighed med AMPA-receptorernes naturlige signalstof, glutaminsyre, og stoffet aktiverer tilmed AMPA-receptorerne effektivt. Men spørgsmålet er, om en sådan forbindelse samtidig kan have en beskyttende effekt på disse receptorer. Umiddelbart er svaret nej, men det har faktisk vist sig i studier på enkeltceller, at AMPA-receptorerne efterhånden bliver ufølsomme over for (S)-2-Me-Tet-AMPA ved vedvarende aktivering. Denne reaktion kaldes receptor desensibilisering, fordi receptorenes følsomhed overfor stoffet gradvist forsvinder.
I det foreliggende tilfælde er desensibiliseringen af AMPA-receptorerne så effektiv, at stoffet faktisk blokerer receptorerne, så de ikke kan aktiveres.
- Strukturen af (R)-2-Me-Tet-AMPA bestemt ved en røntgenkrystallografisk analyse.
Dobbelt virkning
(S)-2-Me-Tet-AMPA er således et sjældent eksempel på en forbindelse, som både har en stimulerende og blokerende virkning på AMPA-receptorerne, hvor den sidstnævnte effekt skyldes desensibilisering. Stoffet er altså et modelstof for et lægemiddel, som i princippet påvirker AMPA-receptorerne på den ønskede dobbelte måde.
Man må naturligvis holde sig for øje, at disse egenskaber ved stoffet er registreret gennem undersøgelser på enkeltceller, og vi ved endnu intet om, hvordan virkningen vil være på acetylcholin-nerveceller i hjernen hos forsøgsdyr eller i Alzheimerpatienter. Men der er gjort en interessant opdagelse, og fortsat forskning vil vise, om (S)-2-Me-Tet-AMPA kan videreudvikles til et effektivt lægemiddel.
- Overstimulering med signalstoffet glutaminsyre medvirker til, at acetylcholin-nerveceller henfalder og dør i Alzheimers sygdom. Figuren viser en af receptorerne for glutaminsyre, AMPAreceptoren, i en lukket, inaktiv tilstand (I). Ved binding af glutaminsyre eller (S)-2-Me-Tet-AMPA aktiveres AMPA-receptoren, hvorved receptorens ionkanal åbnes (II). Bindingen af (S)-2-Me- Tet-AMPA efterfølges af en konformationsændring af AMPAreceptoren, således at ionkanalen næsten lukkes. AMPA-receptoren desensibiliserer (III), hvilket vil sige, at receptorens følsomhed overfor (S)-2-Me-Tet-AMPA og glutaminsyre forsvinder. Som vist i figuren er konformationsændringerne reversible.
