Færre injektioner med depotlægemidler
Mange lægemidler til injektion skal indsprøjtes med korte mellemrum. Denne ulempe for patienten kan minimeres ved hjælp af depotlægemidler, hvor medicinen frigives langsomt. Vand-i-olie emulsioner er lovende depoter for lægemidler til injektion.
Af Simon Bjerregaard, Sven Frøkjær, Charlotte Vermehren og Ingrid Söderberg
Fra Lægemiddelforskning 1999
Tabletter er den mest populære form for lægemidler, men mange lægemiddelstoffer kan ikke indtages gennem munden. Det skyldes f.eks., at de nedbrydes i fordøjelsessystemet af enzymer eller er ude af stand til at passere tarmslimhinden i tilstrækkelige mængder.
Til denne gruppe hører de nye bioteknologiske lægemidler som f.eks. væksthormon, som det er nødvendigt at injicere. Da disse lægemidler ydermere omsættes meget hurtigt i kroppen, vil det ofte være nødvendigt med hyppige injektioner for at opnå en effektiv koncentration i blodet. Alternativt kan lægemidlet injiceres som depotlægemiddel i en muskel eller under huden, hvorefter lægemidlet langsomt frigives fra injektionsstedet. Samtidig undgås meget høje koncentrationer af lægemiddel i blodet, som eventuelt kan virke giftigt.
- Illustration af depotvirkning. Almindelige injektionspræparater er karakteriseret ved, at lægemiddelstoffet optages hurtigere i blodet end fra depotpræparater. Ved anvendelse af depotpræparater kan en evt. toksisk lægemiddelkoncentration i blodet ofte undgås.
- Intramuskulære injektioner foretages i bestemte muskler, hvor sandsynligheden for at beskadige nerver eller ramme større blodkar er minimal. Disse muskler er sorte på tegningen.
Nyudviklet vand-i-olie emulsion med depoteffekt
På Institut for Farmaci har vi udviklet en ny depotformulering til injektion i muskler; især med henblik på de vanskelige bioteknologiske lægemidler. Ved at indarbejde lægemiddelstoffet i en vegetabilsk olie i form af en vand-i-olie emulsion opnås en depoteffekt.
Frigivelsen af lægemiddelstoffet fra depotet er afhængig af, at stoffet overføres fra sine fedtholdige omgivelser i emulsionen til et vandigt miljø, nemlig vævsvæskerne omkring depotet. Denne overføring kan til en vis grad styres via valg af hjælpestoffer og forarbejdningsgrad af depotet. Det er således muligt at opnå forlænget afgift i op til flere dage afhængig af den farmaceutiske formulering.
Før et lægemiddelstof, der injiceres i en muskel eller under huden, kan udøve sin effekt, f.eks. på bestemte receptorer, må flere processer have fundet sted. Efter overførslen af lægemiddelstoffet fra depotet til vævsvæsken, må det frigjorte stof diffundere fra vævsvæsken og ud i blodet enten direkte gennem blodkarrenes vægge eller indirekte via lymfesystemet. Derefter må lægemiddelstoffet igen forlade blodet for at nå sit mål, f.eks. en bestemt gruppe af receptorer i et bestemt organ.
Det er den langsommeste af disse processer, som bestemmer, hvor hurtigt lægemidlet virker. I praksis er frigivelsen af lægemiddelstof hastighedsbestemmende, såfremt der er tale om en reel depoteffekt. Det betyder, at effekten principielt kan gøres uafhængig af egenskaber som f.eks. blodgennemstrømning på injektionsstedet.
Mekanismerne bag depotvirkningen
Et af fokusområderne for forskningsgruppen er derfor at forstå de mekanismer, der påvirker frigørelseshastigheden af lægemiddelstof fra et oliedepot i en muskel. Her er det centralt at vide, hvordan oliedepoter spreder sig i musklen. Ved at kunne styre udspredningen af oliedepotet, er det muligt at kontrollere det areal af depotet, som er i kontakt med muskelvæv og vævsvæske og hermed frigivelseshastigheden af et lægemiddelstof.
Et andet vigtigt område er at opnå en bedre forståelse af, hvordan et oliedepot forsvinder fra en muskel og dermed hvor lang tid, man kan gøre sig forhåbninger om, at depoteffekten varer ved. På nuværende tidspunkt er der kun ringe viden inden for dette område.
Vores studier af spredningen af oliedepoter i muskler er foregået i samarbejde med Afdelingen for Radiofarmaci i Lægemiddelstyrelsen. I disse studier har vi anvendt et radioaktivt stof som markør. Den radioaktive markør indarbejdes i vandet i vand-i-oliedepotet. Med en avanceret stråletæller, et såkaldt gammakamera, kan man herefter følge intensiteten af den radioaktive stråling på injektionsstedet uden at lave indgreb på forsøgsdyret.
Dette har åbenlyse fordele. Dels er metoden skånsom overfor dyret, og dels kan man foretage flere målinger på samme dyr. Herved nedbringes usikkerheden på målingerne, fordi forsøgsdyret kan anvendes som sin egen reference. Ved injektion af oliedepoter, som er mere eller mindre tyktflydende, er det muligt at følge forskelle i udspredningsgraden og udspredningshastigheden.
De første 2-3 timer efter injektionen spreder oliedepotet sig langs muskelfibrene og især langs de bindevævshinder, der omslutter muskelfibrene. Der bør derfor skelnes mellem spredning i og mellem musklerne. Efter de første 2-3 timer forbliver depotlægemidlet mere eller mindre stationært i en række små depoter rundt omkring langs muskelgrupperne.
Spredningsgraden kan styres ved at anvende mere eller mindre tyktflydende oliedepoter. Således spreder tyktflydende oliedepoter sig betydeligt mindre end de tyndtflydende. Dette afspejles i en lavere afgiftshastighed af lægemiddelstof fra de tyktflydende vand-i-olie emulsioner.
- Gammabillede af spredning af hhv. en tyktflydende og tyndtflydende emulsion efter injektion i en kanins venstre og højre
Depotlægemidlers levetid kan styres
Oliedepoterne forsvinder med tiden som følge af en kombination af flere processer. Således eksisterer der en balance mellem enzymatisk nedbrydning af olien på injektionsstedet og dræning af emulsionerne via lymfesystemet.
Lymfesystemet består af lymfekar, som i modsætning til blodkarrene er relativt utætte. Herved kan større molekyler og partikler under en vis størrelse, såsom små oliedråber, uhindret drænes væk via lymfevæsken. Partiklerne opfanges undervejs i lymfeknuderne, mens lymfevæsken med det frigivne lægemiddelstof drænes videre til de store centrale vener og dermed tilbage til blodet. Graden af dræning fra lymfesystemet er bl.a. afhængig af muskelbevægelse, fordi lymfevæsken strømmer hurtigere, når musklerne trækkes sammen.
Injektion af et lægemiddel og herunder også en vand-i-olie emulsion vil frembringe en vis immunreaktion i vævet i form af betændelse. Det betyder, at der samtidig med dræning til lymfesystemet også vil forsvinde en del af emulsionen, som fjernes af makrofager og af andre betændelsesceller, der bl.a udskiller fedtspaltende enzymer. Typen og omfanget af betændelsesreaktionen må i høj grad forventes at bestemme depotets levetid. Hvis depotet kan gøres "usynligt" overfor makrofagerne, må man gå ud fra, at levetiden forlænges.
I vores studier har vi valgt at fokusere på betændelsesreaktionen. Således tager vi vævsprøver efter forskellige behandlinger for efterfølgende at undersøge prøverne for enzymatisk aktivitet. Dette gøres ved at følge den løbende dannelse af fedtsyrer, som er et nedbrydningsprodukt af vegetabilske olier.
Studierne viser, at der er store forskelle i den enzymatiske aktivitet som følge af de forskellige behandlinger. Dermed bliver det på lidt længere sigt måske muligt at styre forsvindingshastigheden af et oliedepot - og dermed frigørelsen af lægemiddelstoffet - via kroppens egne oprydningsmekanismer.
