Fokus på hjernens støtteceller
Nervecellerne i hjernen er dybt afhængige af deres støtteceller, som er nødvendige for produktion og omsætning af signalstoffer. Studier af støttecellernes rolle i hjernens stofskifte kan bane vejen for nye angrebspunkter for fremtidige lægemidler mod neurologiske lidelser.
Af Helle S. Waagepetersen, Orla M. Larsson og Arne Schousboe
Fra Lægemiddelforskning 2001
Nervecellerne i hjernen er omgivet af støtteceller, som kaldes astrocytter, og specielt i menneskehjernen er antallet af astrocytter flere gange højere end antallet af nerveceller.
Selv om nervecellerne umiddelbart er hjernens mest betydningsfulde celler, så har de senere års forskning vist, at de er helt afhængige af astrocytterne. Uden astrocytter ville kommunikationen mellem nervecellerne gå i stå, fordi astrocytterne hjælper nervecellerne med at producere og omsætte de signalstoffer, som sørger for signalprocesserne i hjernen. Kommunikationen mellem to nerveceller sker i en spalte mellem to nerveender, synapsespalten. Når en nervecelle afsender en besked, frigiver den et signalstof, som krydser synapsespalten og aktiverer en receptor i cellemembranen på den modtagende nervecelle. Herefter påvirkes processerne inde i modtagercellen. Alt efter hvilket signalstof afsenderen udskiller, kan signalet enten stimulere eller hæmme modtagercellens aktivitet.
- Illustrationen viser syntese og frisætning af signalstoffet glutaminsyre fra en nervecelle og optagelse og omsætning af glutaminsyre i en astrocyt. PYR: pyruvat; CIT: citrat; TCA: tricarboxylsyre; alfa-KG: alfa-ketoglutarat; GLN: glutamin; GLU: glutaminsyre; OAA: oxaloacetat.
Syntese af glutaminsyre
Det vigtigste stimulerende signalstof i hjernen er glutaminsyre. Efter signaloverførslen skal glutaminsyre fjernes fra synapsespalten, hvilket primært sker via optagelse i astrocytterne. I astrocytten inaktiveres glutaminsyre ved omdannelse til glutamin eller ved nedbrydning i citronsyrecyklus. Citronsyrecyklus er en ring af processer, som er centrale for cellernes energiomsætning, og som foregår i cellernes kraftværker, mitokondrierne.
Glutamin kan frisættes fra astrocytten og optages af nervecellen, der bruger glutamin til at gendanne sit signalstof glutaminsyre. Denne recirkulering er nødvendig for nervecellen, da den ikke har andre muligheder for at danne ny glutaminsyre, uden at det sker på bekostning af stoffer, der indgår i citronsyrecyklus. Dette ville være et problem for nervecellen, da den ikke kan binde CO2, hvilket er nødvendigt for at producere nye stoffer til citronsyrecyklus.
Man kan sige, at nervecellerne er handicappede i deres stofskifte og afhængige af astrocytterne, der er i stand til at binde CO2 og fremstille nye udgangsstoffer til citronsyrecyklus.
Det er i denne sammenhæng blevet observeret, at astrocytter udskiller store mængder citrat, et stof i citronsyrecyklus. Der er også fundet relativt høje koncentrationer af citrat i væsken, der omgiver cellerne i hjernen. For at kunne udskille citrat er cellen afhængig af, at den kan binde CO2 via en reaktion med pyruvat. Betydningen af udskillelsen af citrat er langt fra opklaret. Men man ved, at citrat kan regulere niveauet af flere typer positivt ladede ioner, som alle er vigtige i nervecellernes kommunikation, da de på forskellig vis modulerer nervecellernes receptorer, herunder de receptorer, der påvirkes af glutaminsyre.
Syntesen af glutamin finder kun sted i astrocytter, og processen påvirker - udover at være en del af glutaminsyre-glutamin- cyklus - reguleringen af mængden af ammoniak i hjernen. Omdannelsen af glutaminsyre til glutamin er den kvantitativt mest betydende proces i hjernen med hensyn til at binde ammoniak. Processen er vigtig, fordi for høje koncentrationer af fri ammoniak kan forgifte både nerveceller og astrocytter, men først og fremmest astrocytter. Beskadigelse af astrocytterne vil naturligvis få alvorlige konsekvenser for nervecellerne.
Forsøg med astrocytter
Vi er interesseret i at opnå mere detaljeret viden om de nævnte omsætningsveje i astrocytternes stofskifte. Det er derfor nødvendigt at isolere astrocytter fra hjernevæv, eksempelvis fra mus, for at kunne være sikre på at andre celletyper, såsom nerveceller, ikke påvirker resultaterne.
De isolerede og dyrkede astrocytter bliver inkuberet med kulstof 13-mærket glukose, hvor alle kulstofatomerne er mærkede. Herefter bliver ekstrakter fra cellerne analyseret med magnetisk resonans spektroskopi og massespektrometri. Med disse analysemetoder er det muligt at følge de mærkede kulstofatomer. Glukose bliver omsat til mærket pyruvat. Den videre omsætning af pyruvat til citrat kan imidlertid følge to forskellige omsætningsveje, og mærkningen gør det muligt at skelne mellem de to ruter. Uden reaktioner mellem pyruvat og CO2 bliver citrat mærket i to positioner, men når CO2 bindes til pyruvat, bliver citrat mærket i tre positioner.
Flere slags mitokondrier
Sådanne forsøg har vist, at astrocytter sandsynligvis har specifikke afdelinger inde i cellerne. Til hver afdeling er der knyttet forskellige mitokondrier med hver sine særlige arbejdsopgaver. Afdeling A er karakteriseret ved mitokondrier, som har en høj produktion af citrat for videre frisætning. En produktion, der er fuldt afhængig af den omsætningsvej, hvor pyruvat reagerer med CO2.
Afdeling B omdanner glutaminsyre til glutamin. Først optages signalstoffet, når det har udøvet sin effekt på den modtagende nervecelle. Derpå frisætter astrocytterne glutamin til anvendelse i nervecellerne. Man kan sige, at den del af glutaminsyre- glutamin-cyklus, der foregår i astrocytterne, er lokaliseret i afdeling B.
I afdeling C produceres der glutamin, som ikke bliver frisat. Denne syntese af glutamin formodes at have relation til binding af fri ammoniak og dermed regulering af ammoniakniveauet i hjernen.
Astrocytterne er altså i stand til fysisk at adskille omsætningsvejene i deres stofskifte, selv om processerne involverer de samme udgangsstoffer. Denne evne gør det muligt for cellen at regulere omsætningsvejene hver for sig.
Eksempelvis bevirker opdelingen, at en umiddelbar forøget koncentration af ammoniak ikke fører til forhøjede koncentrationer af glutamin i hjernen, hvilket ville influere på mængden af glutaminsyre og dermed på kommunikationen mellem nervecellerne. Ligeledes er den høje produktion af citrat i afdeling A adskilt fra den øvrige energiomsætning i cellen, hvor citrat indgår som et stof i citronsyrecyklus.
- Astrocytten opdeler sine arbejdsopgaver i specifikke afdelinger med forskellige mitokondrier: Afd. A, Syntese af citrat for eksport: Citrat kan modulere det ekstracellulære niveau af ioner som Zn2+, Ca2+ og Mg2+, hvilket er vigtigt for receptorers funktion og dermed for nervecellernes kommunikation. Citrats betydning for hjernen er langt fra opklaret, men stoffet forekommer i relativt høje koncentrationer i rygmarvsvæsken. Afd. B, Glutaminsyre-glutamin-cyklus: Inaktivering af glutaminsyre ved omdannelse til glutamin og derefter frisætning af glutamin til optagelse for nervecellerne. Processen er overordentlig vigtig for glutaminsyreniveauet i hjernen og dermed for et meget stort antal neurologiske lidelser. Afd. C, Ammoniakniveau: Koncentrationen af ammoniak i hjernen reguleres via syntesen af glutamin, der kun sker i astrocytter. For høje koncentrationer af ammoniak er toksiske for både nerveceller og astrocytter. OAA: oxaloacetat; CI:, citrat; TCA: tricarboxylsyre; GLN: glutamin; GLU: glutaminsyre.
Mål for lægemidler
En kortlægning af astrocytternes specifikke omsætningsveje og deres forskellige mitokondrier kan bane vejen for nye angrebspunkter for fremtidige lægemidler mod neurologiske lidelser. Flere sygdomme i hjernen og i det perifere nervesystem som hepatisk encefalopati, skizofreni og amyotrofisk lateral sklerose er nemlig i et vist omfang knyttet til fejlfunktioner i astrocytterne.
Astrocytter
Astrocytter er celler, der omgiver nervecellernes synapser. Astrocytter er nødvendige for nervefunktionen ved at fjerne signalmolekyler (f.eks. glutaminsyre) og forsyne nerveceller med metabolitter for gendannelse af signalstoffer.
