Forbedret terapi ved ændring af lægemiddelstoffets form
Medicinindustrien har et stort behov for at kunne at manipulere med lægemidlers opløselighed. I tabletter er opløseligheden ofte afgørende for lægemiddelstoffets evne til at komme ud i blodet, og i depotlægemidler bestemmer opløseligheden virkningens varighed. Rationelt design af lægemiddelstoffers opløselighed er vejen frem.
Af Helle Brøndsted, Susan Weng Larsen, Henrik Parshad, Anders Bach Nielsen og Claus Selch Larsen.
Fra Lægemiddelforskning 2002
Medicinindustrien fremstiller årligt et stort antal potentielle lægemiddelstoffer, som har stor effekt ved virkningsstedet. Desværre bliver mange af stofferne aldrig udviklet til lægemidler, fordi de ikke evner at nå frem til den del af kroppen, hvor de skal virke.
Problemet gælder ikke mindst for lægemiddelstoffer, som skal bruges i tabletter. Mange lovende kandidater må opgives, fordi de opløses for dårligt eller for langsomt i tarmvæsken.
Det er nemlig en forudsætning for transporten fra mave-tarmkanalen over i blodbanen, at lægemiddelstoffet er opløst i tarmsaften.
Den ringe vandopløselighed skyldes ofte, at lægemiddelstofferne har en krystalstruktur, hvor molekylerne pakker sig meget tæt sammen. Derfor er tiltrækningskraften mellem molekylerne i krystallen så stor, at de kemiske bindinger mellem dem er vanskelige at bryde for vandet.
Frigivelse fra depotpræparater
Vi bruger en roterende dialysecelle (billedet) til at undersøge, hvordan forskellige faktorer påvirker frigivelsen af lægemiddelstoffer fra depotpræparater.
Cellen er cylinderformet og opbygget af en dialysemembran. Depotpræparatet placeres i cellen, som derefter sænkes ned i en vandig væske og bringes i rotation. Efterhånden som lægemiddelstoffet opløses, vil det sive ud i væsken, hvori stoftilgangen måles som funktion af tiden, indtil der har indstillet sig en ligevægt.
Øget vandopløselighed
Ved - på kontrolleret vis - at lave uorden i krystallen kan man opnå, at molekylerne ikke pakker så effektivt, og det fører ofte til en øget vandopløselighed. En sådan uorden i pakningsmønstret kan frembringes ved at sætte en kemisk gruppe på lægemiddelstoffet. Når vandmolekylerne er trængt ind i krystallen og har opløst lægemiddelstoffet, fraspaltes den påsatte gruppe.
Mange lægemiddelstoffer indeholder en tertiær amin. Desværre er mange aminer så tungtopløselige i vand, at de ikke kan komme ud i blodet i tilstrækkelig mængde efter indtagelse i en tablet. Anvendelsen af stofferne kompliceres yderligere af, at deres opløselighed varierer med tarmsaftens surhedsgrad, hvilket gør det svært at beregne en passende dosering.
For at løse problemet har vi sat kemiske grupper på tertiære aminer, så de får en permanent ladning. På den måde har vi opnået, at lægemiddelstoffernes opløselighed er blevet mindre afhængig af surhedsgraden i tarmvæsken.
Vi undersøger nu, hvordan opløseligheden påvirkes af de påsatte grupper, samt hvor hurtigt de bliver fraspaltet i mave-tarmsaften ved hjælp af enzymer. Den tungtopløselige amin vil muligvis blive udfældet i tarmsaften som meget fine partikler, hvilket sikrer en hurtigere opløsningshastighed.
Depotlægemidler med forlænget effekt
Selv om tabletter eller kapsler er den mest bekvemme måde at indtage lægemidler på, er det i nogle sammenhænge nødvendigt at injicere lægemiddelstoffet. Dette gælder bl.a. for insulin, der anvendes til behandling af sukkersyge.
Hvis behandlingen strækker sig over en længere periode, er det ofte hensigtsmæssigt at anvende injektionspræparater med langtidsvirkning. Her indsprøjtes depotlægemidlet typisk i en muskel eller ind under huden, hvorfra det virksomme stof langsomt frigøres. Oliedepoter til injektion har været anvendt i mange år ved behandling af skizofreni og til indgift af steroidhormoner, hvor en enkelt injektion kan være virksom i op til en måned.
Hastigheden, hvormed lægemiddelstoffet frigøres fra olien, og dermed virkningens varighed hænger bl.a. sammen med stoffets opløselighed i olien. Jo mere olieopløseligt stoffet er, jo mindre villigt er det til at forlade olien, og jo længere tid går der, før depotet er tømt.
Her er det muligt at koble kemiske grupper med varierende grader af olieopløselighed til lægemiddelstoffet og på den måde styre afgiften af stoffet. Størstedelen af de klinisk anvendte oliedepoter til injektion er baseret på dette princip.
I forbindelse med design af depotinjektioner af små peptidlignende stoffer undersøger vi metoder til at øge opløseligheden af meget polære stoffer i injicerbare olier. Det sker gennem en kombination af to strategier. For det første kobles lægemiddelstoffet sammen med et fedtopløseligt stof, som medfører langsommere afgift fra olien. For det andet er det muligt at danne et salt mellem det modificerede lægemiddelstof, som er elektrisk ladet og et fedtopløseligt stof med modsat elektrisk ladning. Derved forventer vi, at olieopløseligheden øges yderligere.
Dét kan åbne muligheder for at anvende oliedepoter til injektion af peptider og peptidlignende stoffer. Peptider er mindre dele af proteiner, hvoraf mange har en farmakologisk virkning.
- Den øverste figur viser prodrugprincippet. En prodrug består af et lægemiddelstof og et transportstof, og det er inaktivt i sig selv. Efter indgift i organismen gendannes det virksomme lægemiddelstof ved fraspaltning af den påsatte kemiske gruppe.
Den nederste figur viser princippet i saltdannelse. Her danner et positivt ladet lægemiddelstof et salt med en negativt ladet ion eller omvendt. Saltet opløses på virkningsstedet, hvorved lægemiddelstoffet frigives.
Medicin efter en ledoperation
- Skematisk illustration af et led. Et salt, som injiceres ind i ledhulen,
Depoteffekt kan også opnås ved indsprøjtning af meget fine faste partikler af et lægemiddelstof opslemmet i en passende væske.
Den slags præparater omfatter bl.a. steroider, der indsprøjtes i knæled hos gigtplagede patienter for at mildne smerten ved sygdommen.
Virkningens varighed er i grove træk proportional med den hastighed, hvormed steroidpartiklerne går i opløsning i ledvæsken.
Som tommelfingerregel gælder, at jo tungere opløseligt et stof er, jo langsommere går det i opløsning, og jo længere virker depotlægemidlet.
Efter en ledoperation får patienten en smertebehandling, som normalt består af en indsprøjtning af et lokalbedøvelsesmiddel i ledvæsken lige efter operationen. Injektionen virker kun i 4-6 timer, og derfor skal patienten desuden i 2-3 dage tage tabletter, som indeholder store doser af et betændelseshæmmende og smertestillende lægemiddel af NSAID-typen. Store doser er nødvendige, fordi kun en brøkdel af det indtagne stof når frem til det opererede led. Behandling med NSAIDstoffer er forbundet med bivirkninger, hvis frekvens stiger med stigende doser.
Ved smertebehandling efter en ledoperation er der behov for præparater, som virker i mindst 24 timer, så patienten kan hjemsendes uden smerter - i modsætning til i dag, hvor han eller hun sendes hjem med et glas smertestillende tabletter. En yderligere fordel ved effektiv smertebehandling vil være, at patienten med det samme kan bevæge sig, hvilket fremskynder helbredelsen.
Vi har dannet salte mellem et lokalbedøvelsesmiddel og et NSAIDstof, og saltene er tungtopløselige i vand. Vi undersøger nu, om saltene kan danne grundlag for udvikling af depotlægemidler til injektion i knæleddet. Hvis det lykkes, opnår man både en længerevarende virkning af lokalbedøvelsesmidlet, samt at NSAID-stoffet injiceres på virkningsstedet og derfor kun skal indgives i en relativ lille mængde.
Vi fokuserer på teknologier til frembringelse af præparater, hvor saltet er opløst i et vævsvenligt organisk opløsningsmiddel. Efter injektionen bevirker kontakten med ledvæsken, at saltet fælder ud, hvorefter lægemiddelstoffet frigives på injektionsstedet. Varigheden af virkningen er primært bestemt af, hvor hurtigt saltet går i opløsning i og efterfølgende transporteres ud af ledvæsken.
