Forbedret test af nye lægemidler mod malaria
Malaria skyldes en parasit, som er mester i at udvikle resistens mod lægemidler. Derfor er det nødvendigt at introducere ny medicin med få års mellemrum. DFH er med i den globale indsats for at finde nye lægemidler mod sygdommen. Hvert år dør omkring to millioner mennesker af malaria, og de fleste ofre er små børn.
Af Jette Christensen, Dan Stærk, Hanne L. Ziegler, Majid Sairafianpour og Jerzy W. Jaroszewski
Fra lægemiddelforskning 2001
Malaria er et af de mest alvorlige og komplekse sundhedsproblemer, som verden står overfor. Sygdommen skyldes infektion med en parasit, der invaderer menneskets røde blodlegemer. Parasitten formerer sig i en bestemt myggeart, der virker som mellemvært. Når myggen suger blod fra en smittebærer, videregives parasitten i dens spyt til en rask person ved næste stik.
Infektionen giver indledningsvis symptomer, der minder om maveinfektioner og influenza, og anfaldene kommer med bestemte intervaller. Senere i forløbet kan ubehandlet malaria medføre alvorlig blodmangel med døden til følge. Mange dødsfald skyldes også blokering af blodkar til vitale organer som hjerne, lever og nyrer. I mange udviklingslande er malaria skyld i et enormt antal dødsfald, store udgifter til sundhedsvæsenet og mange tabte arbejdsdage. Det skønnes, at 300 millioner mennesker, hovedsageligt i Afrika, Indien, Sydøstasien og Sydamerika, har malaria. Mellem 1,5 og 2,7 millioner mennesker dør hvert år af sygdommen, og hovedparten er børn under fem år. For at sætte tingene i perspektiv, svarer det til, at syv jumbojets fyldt med børn styrter ned hver dag året rundt.
Malaria kræver således lige så mange dødsofre som f.eks. AIDS, og sygdommen er en af de største hindringer for den sociale og økonomiske udvikling i Afrika, hvor mere end 90 procent af alle malariatilfældene forekommer. Alene i år 2000 skønnes de økonomiske tab som følge af malaria at have været 29 milliarder kr.
Sygdommens geografiske udbredelse har været stigende i de senere år. Spredningen af malaria skyldes bl.a. ændret brug af landområder i de ramte lande, globale klimaændringer, krige og massive flygtningestrømme til ellers ikke ramte områder. Globalisering og den stærkt forøgede rejseaktivitet medfører, at flere og flere danskere kommer i kontakt med malaria. I 1999 importerede 207 danskere malaria og på trods af, at Danmark råder over et moderne sundhedsvæsen, så dør én ud af 100 malariaramte danskere.
- Malaria er et særligt stort sundhedsproblem i Afrika, og børn hører til den mest udsatte gruppe.
Problemer med behandling
En medvirkende faktor til udbredelsen af malaria er spredningen af malariaparasitter, som er modstandsdygtige over for behandling med de traditionelle lægemidler mod sygdommen. En af WHO's fire globale kontrolstrategier for malaria er således, at en tidlig diagnosticering og behandling er nødvendig for at kunne bekæmpe sygdommen.
Det betyder, at adgangen til billige og effektive lægemidler skal øges i de malariaramte områder i verden. Samtidig er det nødvendigt, at der udvikles nye og virksomme lægemidler til bekæmpelse af de resistente parasitter.
Den mest udbredte og farligste art af malariaparasitten, Plasmodium falciparum, har i stigende grad og i større geografiske områder udviklet resistens over for klorokin, som er det hyppigst anvendte middel mod sygdommen. Det samme er tilfældet for lægemidler som indeholder sulfadoxin, pyrimethamin, meflokin og kinin.
Behovet for nye lægemidler mod malaria er derfor stort - specielt set i lyset af, at effektive og sikre vacciner mod sygdommen stadig har lange udsigter, ikke mindst for befolkningen i de områder, hvor epidemier er hyppige. WHO vurderer, at der er behov for et nyt lægemiddel mod malaria ca. hvert femte år. Det kræver en intensivering i screeningen af stoffer for virkning mod malaria, hvis denne del af WHO's strategi skal lykkes.
Lægemidler fra naturen
Naturen er en rig kilde til lægemidler mod mange sygdomme, og dette er også tilfældet med malaria. Kinin fra kinabark og artemisinin fra en kinesisk malurt er eksempler på lægemidler fra naturen, som har dannet grundlag for udvikling af nye syntetiske stoffer, som på forskellig vis er bedre egnede til at bekæmpe sygdommen end naturstofferne selv.
Man er nu på jagt efter nye ledestrukturer, der ligesom kinin og artemisin kan føre til udvikling af effektive syntetiske stoffer. En ledestruktur er et molekyle, som har en ny kemisk opbygning og ofte også en ny virkningsmekanisme. I søgen efter nye ledestrukturer kan man udnytte naturens kemiske mangfoldighed og underkaste naturens rige stofbibliotek en farmakologisk testning.
Naturstofkemisk gruppe har intensiveret forskningen i malaria, og har i den forbindelse implementeret en metode, som kan bruges til at teste naturstoffer for deres virkning mod malariaparasitter. Metoden anvendes til at undersøge ekstrakter af forskellige planter for på den måde at finde frem til planter med aktive indholdsstoffer.
Testen kan undersøge et meget stort antal planter for deres virkning mod malaria, og undersøgelserne kan bruges til at bestemme, hvilke planter der skal arbejdes videre med. Ligeledes kan metoden anvendes til en effektiv og rationel isolering af de aktive indholdsstoffer i planterne, fordi aktiviteten mod malaria bestemmes i hvert enkelt trin af isoleringsfasen. Derved får man en målrettet procedure for isolering og oprensning, hvilket sparer tid i forhold til tidligere metoder.
- Der er et stort behov for nye lægemidler mod malaria, fordi parasitten hurtigt bliver resistent overfor eksisterende medicin. Derfor testes et stort antal naturstoffer på DFH. Figuren viser princippet i undersøgelserne.
Forskning på DFH
Til trods for, at dyrkning af malariaparasitter er blevet en forholdsvis simpel opgave, råder kun få laboratorier i verden over en kontinuerlig og velfungerende biologisk test til undersøgelser af stoffers virkning mod malaria.
De testmetoder, som generelt anvendes til vurdering af stoffers virkning mod malaria, kan ofte af ukendte årsager give upålidelige og variable resultater. Metoden, som benyttes på DFH, blev oprindelig implementeret med hjælp fra forskere fra Rigshospitalet, men forskningen på DFH har resulteret i en videreudvikling af testen. Samtidig har vi identificeret flere faldgruber, som resulterer i upræcise eller falske resultater.
Da malariaparasitten lever inde i de røde blodlegemer, er det vigtigt at vide, om stofferne er toksiske over for selve parasitten eller overfor værtscellen. Ganske vist vil ødelæggelse af de røde blodlegemer indirekte medføre parasittens død, men det er bestemt ikke ønskeligt at ødelægge de røde blodlegemer hos patienterne. Derfor er det vigtigt at kunne vise, om nye potentielle lægemiddelstoffer alene skader parasitten.
I samarbejde med et finsk forskerhold har vi identificeret en type stoffer, der medfører falske resultater i testen, fordi de påvirker de røde blodlegemer og ikke parasitten. Det drejer sig om de såkaldte stomatocytogene amphiphile stoffer, som på en særlig måde modificerer de røde blodlegemers membraner og derved sandsynligvis påvirker kanaler i membranerne, som parasitten benytter i forbindelse med vækst og formering.
Til trods for, at dette resultat ikke i sig selv giver nye lægemiddelstoffer mod malaria, bidrager opdagelsen stærkt til at forhindre, at søgen efter nye ledestrukturer kører af sporet. Litteraturen er således fuld af beretninger om påståede antimalariastoffer, som nu alligevel ikke synes at påvirke selve parasittens biokemi.
Vore resultater medvirker således stærkt til, at søgen efter nye lægemiddelstoffer mod malariaparasitten kan foretages hurtigere og mere rationelt.
Nye lægemiddelstoffer
Den nye test har i kombination med moderne teknologi til isolering og strukturopklaring af naturstoffer resulteret i, at vi har identificeret en række nye stoffer med en høj toksicitet mod malariaparasitten. Stofferne undersøges nu nærmere for at afdække deres mulige egnethed til videre medicinalkemisk udvikling.
Forskningen på DFH omfatter også undersøgelser af traditionel naturmedicin. Her er afsløringen af uvirksom naturmedicin, der anvendes i mange udviklingslande, lige så vigtig som fund af nye potentielle lægemiddelstoffer mod malaria.
DFH er således ved at udvikle sig til et sted, hvor forskere fra nær og fjern sender deres stoffer hen for at få dem undersøgt for virkning mod malariaparasitten. Det drejer sig både om private firmaer og om universitetslaboratorier i såvel udviklingslande som industrilande. Samtidig foregår der et omfattende samarbejde for at finde nye antiparasitære stoffer. DFH bidrager således til den globale indsats for at fremme malariaforskning på det kemoterapeutiske plan.
