Fordøjelsen af fedtstoffer påvirker optagelsen af lægemidler
Alle stoffer, som indtages gennem munden, skal opløses i mavetarmkanalen, før de kan optages til blodet. Det gælder også fedtstoffer fra føden og tungtopløselige lægemiddelstoffer. I begge tilfælde styres optaget af de samme mekanismer. Derfor kan en kortlægning af disse mekanismer føre til udvikling af mere pålidelige lægemidler.
Af Niels Hønberg Zangenberg, Henning Gjelstrup Kristensen, Anette Müllertz og Lars Hovgaard
Fra Lægemiddelforskning 1999
Den farmaceutiske industri udvikler i dag lægemiddelstoffer, som er skræddersyet til deres virkningssted i kroppen. Desværre er disse lægemiddelstoffer ofte meget tungtopløselige i de vandige væsker i mavetarmkanalen, og opløseligheden bliver den begrænsende faktor for optagelsen. Det kan derfor være svært at opnå en sikker effekt, når stofferne indgives gennem munden som tabletter eller kapsler.
Mekanismerne bag lægemiddelstoffers opløsning og optagelse i mavetarmkanalen er meget komplekse. De påvirkes tilmed ved indtagelse af et måltid samtidig med tabletterne. Opløseligheden af lægemiddelstoffer i mavetarmvæsken og deres efterfølgende optagelse varierer ikke blot fra person til person, men også fra dag til dag for samme person. Det betyder, at biotilgængeligheden af lægemidler - karakteriseret ved optagelsens hastighed og omfang - kan være varierende og lav.
Det er en central opgave i lægemiddelformuleringen at udvikle lægemidler, der sikrer en høj og reproducerbar biotilgængelighed. Der er således behov for enkle og hurtige metoder til at teste forskellige formuleringer for at kunne udvælge den formulering, som med størst sandsynlighed fører til den ønskede biotilgængelighed.
Vi har udviklet en laboratoriemodel af fordøjelsen af fedtstoffer i mavetarmkanalen, som kan være en nem og hurtig metode til at opfylde behovet.
Fordøjelse af fedtstoffer
Udgangspunktet er, at vi via maden indtager fedtstoffer, som er tungt opløselige i vand. Ligesom lægemiddelstofferne skal de opløses i mavetarmvæskerne, før de kan optages fra tarmen. Da biotilgængeligheden af en lang række tungtopløselige lægemiddelstoffer øges ved samtidig indtagelse af et måltid, er det logisk at antage en sammenhæng mellem fedtfordøjelsen og biotilgængeligheden af disse lægemiddelstoffer.
Fra naturens hånd er mennesket udstyret med en fedtfordøjelse, der sikrer, at over 90% af fødens fedtstoffer optages fra mave-tarmkanalen. Men inden fedtstofferne når så langt, gennemgår de en lang række processer.
Maden homogeniseres ved tygning, og bearbejdning i maven, og det medfører, at fedtstofferne samler sig i små fedtdråber med en fedtkerne og en overflade, der indeholder overfladeaktive stoffer som f.eks. monoglycerider. Overfladeaktive stoffer reducerer overfladespændingen mellem fedt og vand og reducerer fedtdråbernes størrelse.
Fra maven føres maden videre til tolvfingertarmen, hvor den bl.a. tilføres galdesalte, fosfolipider og fordøjelsesenzymer. Galdesaltene og fosfolipiderne sætter sig på overfladen af fedtdråberne, hvor de skaber adgang for, at et af bugspytkirtlens enzymer, lipasen, kan sætte sig på fedtdråben. Her kan lipasen nedbryde fedtstofferne i mindre bestanddele.
Lipasen nedbryder et triglycerid til et monoglycerid og to frie fedtsyrer. Triglycerider udgør mere end 90% af fedtstofferne i den føde, vi indtager.
Fedtstoffers vej fra tarmen til blodet
Den enzymatiske nedbrydning af triglyceriderne medfører, at fedtdråbens kerne, der primært består af triglycerider, reduceres og til sidst forsvinder, samtidig med at mængden af overfladeaktive stoffer øges.
Nedbrydningsprodukterne, monoglycerider og frie fedtsyrer, danner sammen med galdesalte og fosfolipider miceller, der er runde eller kubiske strukturer med en vandelskende overflade og en fedtelskende kerne. I kernen findes fedtelskende stoffer, som f.eks. vitaminer og tungtopløselige lægemiddelstoffer, som hellere vil befinde sig i micellernes indre end i det omgivende vand.
Micellerne diffunderer ind til tarmvæggen, hvor fedtsyrerne og monoglyceriderne optages af tarmcellerne. Inde i cellerne gendannes triglyceriderne udfra fedtsyrer og monoglycerider og vandrer videre via blodbanen eller lymfen.
Vi antager, at det tungtopløselige lægemiddelstof vil vandre fra fedtdråben over i micellerne og ind til tarmvæggen, hvorfra lægemiddelstoffet optages i blodet.
- Fedt og tungtopløselige lægemiddelstoffers vej fra en fedtdråbe via miceller til tarmvæggen. Nedbrudt fedt danner miceller, som opløser tungtopløselige lægemiddelstoffer. Micellerne diffunderer ind til tarmvæggen, hvor micellen går i stykker og komponenterne optages af tarmcellerne.
Model til test af lægemiddelstoffer
Vi har udviklet en laboratoriemodel af fedtfordøjelsen til at teste opløsningen af tungtopløselige lægemiddelstoffer. Modellen fremstilles ved at blande bugspytkirtelekstrakt og galdeekstrakt fra grise og derefter tilsætte en olie-i-vand emulsion. Emulsionen svarer til fedtdråberne fra maden. Lipasen fra bugspytkirtelekstraktet nedbryder fedtdråberne til monoglycerider og fedtsyrer. Modellen gør det muligt at følge nedbrydningens forløb.
I første omgang har vi undersøgt to forskellige lægemiddelstoffer; probucol og danazol. Begge stoffer optages let, men har vidt forskellig opløselighed i vand og sojabønneolie.
Ved at fremstille en emulsion med det pågældende lægemiddelstof, er det muligt at følge opløseligheden af lægemiddelstoffet i de strukturer, som dannes under nedbrydningen af fedtdråberne. Vi har udført forsøg, hvor der er udtaget prøver ved 0,50 og 75% nedbrydning af triglyceriderne. 100% svarer til at samtlige triglycerider er spaltet til et monoglycerid og to fedtsyrer. De udtagne prøver er ultracentrifugeret for at fjerne eventuelle rester af emulsionen og opnå en så ensartet prøve som muligt.
Analyserne viste, at det er muligt at forøge begge stoffers opløselighed i vandfasen væsentligt ved nedbrydning af triglyceriderne. Men for probucols vedkommende er effekten langt mere markant end for danazol. Det stemmer overens med probucols større opløselighed i sojabønneolie og den meget lave opløselighed i vand. Jo mindre opløselighed i vand, eller jo større opløselighed i olie, jo større effekt har nedbrydningen af triglyceriderne på opløseligheden i vandfasen.
Dette er de første resultater. Efterfølgende skal prøverne yderligere karakteriseres med hensyn til partikelstørrelse, indhold af galdesalte, triglycerider, diglycerider, monoglycerider og fedtsyrer.
- Forsøgsopstillingen i laboratoriet. På billedet ses fra højre reaktionskammer og titratorenhed, der styrer tilsætningen af base. Data opsamles på en PC, der samtidig styrer titratorenheden.
En vej til bedre formuleringer
Resultaterne fra modellen af fedtfordøjelsen skulle gerne føre til en større viden om de mekanismer, der påvirker biotilgængeligheden af tungtopløselige lægemiddelstoffer. Samtidig skal modellen være et nyttigt værktøj til at teste og kontrollere nye formuleringer. I sidste ende håber vi, at resultaterne fra modellen kan bruges til at forudsige biotilgængeligheden af lægemiddelstoffer fra forskellige formuleringer i mennesker.
- Lægemiddelstoffernes opløselighed i modellen af den vandige tarmvæske som funktion af nedbrydningsgraden af triglyceriderne.
- Modelstoffernes opløselighed i vand, sojabønneolie og vandfase fra model.
