Forudsigelser med hjælp fra det virtuelle rum
Små peptidlægemiddelstoffer kan smugles fra tarmene til blodet via en type transportører, der normalt fragter føde gennem tarmvæggen. En ny computermodel gør det muligt at beregne, hvilken struktur et farmakologisk aktivt peptid skal have for at blive transporteret ud i blodet.
Af Rikke Andersen, Bente Steffansen, Flemming Steen Jørgensen og Carsten Uhd Nielsen.
Fra Lægemiddelforskning 2005
Der ligger ofte mange års synteser, farmakologiske undersøgelser og farmaceutiske afprøvninger bag et godt lægemiddelstof, som udviser en ønsket effekt uden væsentlige bivirkninger. Derfor kræver det store ressourcer at udvikle et nyt lægemiddel. Omkostningerne, arbejdsindsatsen og tidsforbruget kan imidlertid reduceres ved at opstille modeller, der - inden man bruger kræfter på at syntetisere og teste potentielle lægemiddelstofkandidater - kan forudsige, hvordan stoffet vil blive optaget og virke i kroppen.
Hvis medicinen skal indtages gennem munden, hvilket ofte er mest hensigtsmæssigt og bekvemt for patienten, er det nødvendigt, at lægemiddelstoffet er i stand til at trænge gennem tarmvæggen og komme over i blodet, hvorfra det føres hen til virkningsstedet i kroppen. Ved at udforske strukturelle egenskaber ved lægemiddelstoffer eller lignende molekyler har man mulighed for at opstille modeller, som kan forudsige, hvordan og i hvilken grad et ukendt lægemiddelstof vil blive transporteret gennem tarmvæggen.
- Et tripeptid er her placeret i et virtuelt rum sammen med et lille molekyle, der repræsenterer én bestemt egenskab ved den transportør, som fragter tripeptider gennem tarmvæggen. Den gensidige påvirkning mellem tripeptidet og det lille molekyle kan omsættes til et tal, som svarer til én bestemt strukturel egenskab ved tripeptidet. Ved at gennemføre simulationen med mange forskellige små molekyler, som hver især repræsenterer forskellige egenskaber ved transportøren, er det lykkedes at lave en model for, hvilke strukturelle krav et tripeptid skal opfylde for at binde sig til transportøren.
Tripeptider smugles ind i kroppen
En af vejene fra tarmvæsken til blodet går via transportører i tarmvæggen. Transportørernes opgave er at fragte næringsstoffer fra føden, som kroppen har behov for, gennem tarmvæggen. Kroppen bruger fx mindre dele af proteiner, peptider, til at opbygge muskler. Derfor klipper enzymer i mave-tarmkanalen proteiner fra føden over i mindre enheder; fx til dipeptider, som består af to aminosyrer, og tripeptider, hvor tre aminosyrer er bundet sammen.
Disse di- og tripeptider fragtes over i blodet via en næringsstoftransportør, som er lokaliseret i tyndtarmen. Her griber transportøren fat i peptiderne og ruller dem gennem tarmmembranen.
Det spændende ved denne transportør er, at den udover dipeptider og tripeptider også er i stand til at transportere peptidlignende lægemiddelstoffer, fx antibiotika som penicilliner og cephalosporiner. Det skyldes, at transportøren opfatter lægemiddelstofferne som værdifulde næringsstoffer. Man kan sige, at transportøren ubevidst smugler visse lægemiddelstoffer ind i kroppen, og på den måde kan peptidlignende lægemiddelstoffer blive optaget fra tarmen til blodet, som fører dem til virkningsstedet. Mange potentielle lægemiddelstoffer er peptider eller har en peptidlignende struktur.
Modellen – hvorfor og hvordan
Hvis man kan finde ud af, hvilke strukturelle egenskaber ved tripeptider der giver anledning til en god binding til transportøren, kan man forudsige et givet tripeptids evne til at binde sig til transportøren. Dermed vil man altså have en god idé om, hvorvidt det ønskede tripeptid kan komme over i blodet fra tarmen. Men det virkeligt smarte er, at man vil vide besked, inden man overhovedet går i gang med at syntetisere og afprøve stoffet! På den måde kan man slippe for mange unødige og dyre undersøgelser, og udviklingen af lægemiddelstoffet vil skride hurtigere frem.
For at kunne forudsige hvor godt et tripeptid binder sig til transportøren har vi undersøgt en lang række tripeptider. Hvis man kan finde en overordnet sammenhæng mellem tripeptiders struktur og deres evne til at binde sig til transportøren, vil det være muligt at forudsige, hvorvidt det enkelte tripeptid kan optages fra tarmen.
For at kunne gøre dette har vi brug for at beskrive tripeptidernes strukturelle egenskaber. En måde at beskrive de mange fysisk-kemiske egenskaber ved tripeptiderne på er at lave komplicerede modeller med en computer. Computerprogrammet, som bruges til dette, giver os mulighed for at skabe et virtuelt rum, hvori tripeptiderne kan placeres.
Inde i rummet kan man så flytte et andet molekyle rundt om tripeptidet og beregne, hvordan molekylet og tripeptidet påvirker hinanden. Molekylet, der bevæges rundt om tripeptidet, vælges således, at det repræsenterer én egenskab i transportøren. Det betyder, at størrelsen af den påvirkning, som kan beregnes mellem tripeptidet og molekylet, er et udtryk for en bestemt egenskab, som kan have indflydelse på tripeptidets evne til at binde til transportøren. Ved at gennemføre forløbet med et stort antal molekyler, som hver især repræsenterer forskellige egenskaber i transportøren, kan man få et overblik over, hvilke egenskaber der har betydning for, om tripeptidet kan fragtes gennem tarmvæggen.
I alt blev 25 meget forskellige tripeptider undersøgt for, hvor godt de bandt til transportøren. Alle tripeptiderne blev placeret i det virtuelle rum og op mod 80 forskellige strukturelle egenskaber blev beregnet. Jagten på en sammenhæng mellem alle de forskellige egenskaber kunne nu starte.
Metoden gik ud på at sammenholde alle egenskaberne med evnen til at binde sig til transportøren. At gøre dette, på én og samme tid, kræver en del matematiske krumspring. Efter mange beregninger lykkedes det os at finde en sammenhæng, og vi fik dermed information om, hvilke specielle egenskaber hos tripeptider, der er vigtige for deres evne til at binde sig til transportøren.
- Grafen viser sammenhængen mellem strukturen af tripeptider og bindingen til transportøren. Ud fra tripeptidets beregnede strukturelle egenskaber er det nu muligt at gå ind og aflæse, hvor godt lige netop dette tripeptid binder sig til transportøren.
Sådan forudsiger man
Med denne information er det nu muligt at gøre det, vi ønskede at gøre fra starten. Ud fra den fundne sammenhæng kan et tripeptid eller tripeptid-lignende stofs evne til at binde sig til transportøren forudsiges. Som udgangspunkt ved vi ikke, hvor godt et tilfældigt tripeptid binder til transportøren. Men vi kan beregne tripeptidets strukturelle egenskaber med computerprogrammet og forudsige - ud fra vores model - hvor godt lige netop dette tripeptid vil binde sig til transportøren. Med andre ord giver modelberegningerne os en god idé om, hvorvidt det er muligt at få netop dette lægemiddelstof optaget over tarmvæggen via vores transportør. Og det inden vi overhovedet har lavet én eneste syntese eller eksperiment!
