Fra Sims til Biosims - et computerspil om lægemiddelstoffers biotilgængelighed
Computermodeller, som matematisk beskriver alle mulige vekselvirkninger mellem et lægemiddelstof, der indtages i en tablet, og de fysiologiske forhold i mave-tarmkanalen over tid, kan gøre det muligt at simulere i hvilket omfang og med hvilken hastighed lægemiddelstoffet absorberes og når frem til sit virkningssted i kroppen.
Af Bente Steffansen og Luise Kvisgaard Gram
Fra Lægemiddelforskning 2008
Lægemiddelstoffer, som indtages gennem munden, skal passere tarmvæggen for at nå ud i blodet, der transporterer stoffet hen til virkningsstedet i kroppen. Et komplekst samspil mellem lægemiddelstoffets molekylære egenskaber og de fysiologiske forhold i mave-tarmkanalen afgør, om stoffet sendes ud i blodet eller ej. I dag er det uhyre svært at spå om et givet lægemiddelstofs skæbne, fordi det er forskelligt fra stof til stof, hvilke faktorer og vekselvirkninger, der er afgørende for succes eller fiasko.
Ved udvikling af nye lægemidler og behandlingsstrategier er det imidlertid ønskeligt at blive i stand at forudsige et lægemiddelstofs evne til at passere tarmvæggen – helst på et tidligt tidspunkt i den lange og kostbare udviklingsproces. Derfor udvikles der nu computermodeller, som matematisk kan beskrive alle mulige kombinationer af samspil, der over tid kan finde sted mellem et lægemiddelstof indgivet via munden som en tablet og de fysiologiske forhold i mave-tarmkanalen. Målet er at kunne simulere et givet stofs biotilgængelighed, dvs. i hvilket omfang og med hvilken hastighed lægemiddelstoffet passerer tarmvæggen og når frem til sit virkningssted.
For at udvikle sådanne computermodeller må man afdække og matematisk beskrive alle involverede faktorer og bestemme, hvilke faktorer, som i deres samspil har betydning for et givet lægemiddelstofs absorption og biotilgængelighed. Næste trin er så at designe en slags "computerspil", som efter input fra "spilleren" kan simulere lægemiddelstoffers absorption og derudfra afgøre, om spekulative forskningsstrategier er relevante for optimering af potentielle lægemiddelstoffers absorption gennem tarmvæggen.
- Ved at simulere hvilke faktorer og deres samspil der har indflydelse på lægemiddelstofabsorptionen kan man forudsige om lægemiddelstofkandidater i udvikling absorberes.
Tværfaglig europæisk ekspertise
En god biosimuleringsmodel kræver, at man har et overordentlig godt kendskab til, hvilke faktorer der er af betydning for lægemiddelstoffers absorption og biotilgængelighed. Derfor er det absolut nødvendigt, at mange forskellige eksperter bidrager med deres viden til modellerne. Netop dette er hensigten med det Europæiske Biosimuleringsnetværk, BIOSIM, som består af en lang række forskere fra universiteter og virksomheder i Europa. Vi er så heldige og dygtige at være en del af netværket, som ledes af den danske fysikprofessor Erik Mosekilde fra Danmarks Tekniske Universitet. Mosekilde er højt anerkendt for sin store ekspertise inden for modellering og simulering af en række biologiske processer.
Vi bidrager til BIOSIM med eksperimentelt opnået viden om, hvorledes membrantransportører i tarmvæggen påvirker lægemiddelstoffers absorption og biotilgængelighed. Transportørerne er placeret i tarmcellevæggen, enten ind imod tarmvæsken eller ud mod blodbanen, og deres biologiske funktion er at bidrage til optagelsen af næringsstoffer fra tarmvæsken til blodet. Desuden holder transportørerne regnskab med, hvilke stoffer der kan får adgang til blodet, således at stoffer, som kroppen ikke bryder sig om eller tåler, sendes tilbage til tarmen, hvorfra de udskilles med afføringen.
Antibiotika og kemoterapeutika
Mange antibiotika i tabletform, som bruges til at slå infektioner ned, absorberes gennem tarmvæggen til blodet via transportører. Et eksempel på en sådan transportør er den proton-afhængige peptidtransportør (PEPT1), hvis naturlige funktion er at sende de små peptider, som proteiner i føden nedbrydes til, gennem tarmvæggen og ud i blodet.
Tarmvæggen indeholder også udsmidningstransportører, der skal beskytte kroppen mod skadelige stoffer, som ikke må cirkulere i blodbanen. Disse transportører sørger for, at stofferne sendes tilbage til tarmvæsken, hvorfra de udskilles med afføringen. I nogle tilfælde sker det samme for lægemiddelstoffer, fx en række toksiske lægemiddelstoffer som anvendes i behandlingen af kræft.
Mange lægemiddelstoffer vil have et samspil med membrantransportører, hvorfor deres absorption og biotilgængelighed kan afhænge af en eller flere transportører. Hvis to lægemiddelstoffer bliver givet til en patient samtidig, og hvis de begge vekselvirker med samme transportør, kan de påvirke hinandens absorption og biotilgængelighed. Det kan medføre, at patienten ikke behandles optimalt.
Ved at have kendskab til hvilke strukturelle egenskaber hos lægemiddelstoffer, der spiller sammen med bestemte membrantransportører, samt hvor hurtigt og med hvilken kapacitet stofferne transporteres, kan man danne sig et indtryk af de involverede transportørers betydning for lægemiddelstoffernes absorption og biotilgængelighed. Antallet af transportører i tarmen er ikke konstant over tid, men kan opreguleres og nedreguleres, hvilket fx kan være hormonelt styret. Når disse informationer lægges ind i et biosimuleringsprogram, som også indeholder informationer om andre faktorers indflydelse på absorption og biotilgængelighed, kan man forhåbentlig i fremtiden udvikle mere sikre lægemiddelstoffer både hurtigere og billigere, end man kan i dag.
Biosimuleringsmodeller
Det er muligt at købe de første biosimuleringsmodeller, som kan anvendes til at simulere absorption af lægemiddelstofkandidater: det amerikansk udviklede program GastroPlus og det europæisk udviklede Simcyp. Det er vigtigt, at sådanne programmer hele tiden opdateres, så den nyeste eksperimentelle viden omkring lægemiddelabsorption beskrives og undersøges på en sådan måde, at resultaterne kan implementeres i modellerne.
Det Europæiske BIOSIM-projektet er mere ambitiøst og handler ikke kun om at simulere absorption af lægemiddelstoffer, men også om at simulere forskellige lægemiddelstoffers behandlingseffekt. Således arbejdes der fx på at simulere, hvorledes man kan optimere behandlingen af cancer med lægemidler ved at undersøge og modellere kræftcellers døgnrytme, fordi man har vist, at behandlingen er mest effektiv på bestemte tidspunkter i cellernes døgnrytme. På verdensplan er det overordnede mål at lave simuleringsprogram, som man kunne kalde det digitaliserede menneske.
Samspil mellem faktorer - og vejen til succes
Princippet i biosimuleringsmodeller om lægemiddelabsorption kan sammenlignes med computerspillet Sims. Ved at spille Sims får man et godt indtryk af hvilke faktorer og samspil mellem disse der giver en Sims-familie succes. Ved at bruge biosimuleringsmodeller om lægemiddelstofabsorption får man et godt indtryk af hvad der skal til for at designe et lægemiddelstof som kan absorberes med succes.
