Fra krampefremkaldende til krampestillende effekt

Glutaminsyre er et af hjernens vigtigste signalstoffer, som påvirker stort set alle nerveceller i hjernen. Signalstoffet aktiverer nervecellerne ved at binde sig til receptorer på overfladen af cellerne. En tilstrækkelig stimulering af receptorerne for glutaminsyre er af afgørende betydning for, at hjernen fungerer normalt.

Imidlertid kan forhøjede koncentrationer af glutaminsyre medføre kramper og udbredt nervecelledød, hvilket blandt andet ses under og efter epileptiske anfald. Stoffer, som kan hæmme en sådan overaktivitet af glutaminsyre, er derfor af interesse som nye krampestillende midler til behandling af epilepsi.

Glutaminsyre påvirker et stort antal forskellige receptorer. Overordnet findes der to hovedtyper: de ionotrope receptorer og de metabotrope receptorer. De ionotrope receptorer for glutaminsyre formidler hurtige signaler til nervecellerne ved at lade elektrisk ladede atomer strømme ind i cellerne. Når de metabotrope receptorer aktiveres, påvirkes nervecellens indhold af sekundære signalstoffer, hvilket frembringer langsommere signaleffekter i nervecellerne. Såvel de ionotrope som de metabotrope receptorer er opdelt i tre undergrupper, som hver især er opdelt i et antal undertyper.

Der er tidligere blevet udviklet stoffer, som er meget effektive til at hæmme de ionotrope receptorer. I dyreforsøg har stofferne vist sig at være særdeles virksomme mod kramper, men desværre har de også haft alvorlige bivirkninger. Bivirkningerne skyldes at stofferne blokerer receptorerne for effektivt.

På grund af bivirkningerne ved blokade af de ionotrope receptorer er fokus nu flyttet til de metabotrope receptorer. Disse receptorer modulerer nervecellernes aktivitetsniveau og på grund af deres langsommere signalveje kan de repræsentere en mildere måde at påvirke glutaminsyresystemet på. Målet er at finde nye effektive stoffer, som kan påvirke de metabotrope receptorer, og bruge disse stoffer til at opklare hvilke undertyper af receptorerne, som er vigtige i forbindelse med epilepsikramper. På den baggrund kan det blive muligt at skræddersy lægemidler, som kun påvirker netop de rigtige receptorer, og som derfor ikke vil medføre alvorlige bivirkninger.

I jagten på midler med hæmmende effekt på glutaminsyrereceptorerne har stoffet ibotensyre spillet en afgørende rolle for forskningen i den neuromedicinalkemiske gruppe på Institut for Medicinalkemi. Ibotensyre er et naturstof fra rød fluesvamp, og fluesvampens giftighed skyldes blandt andet indholdet af ibotensyre.

Ibotensyre har potent stimulerende effekt på flere typer glutaminsyre-receptorer, både blandt de ionotrope og de metabotrope receptorer. Ibotensyre er et molekyle, som indeholder en femleddet ringstruktur, og vi har brugt ringen som ledetråd ved syntesen af en række nye forbindelser, hvor den er blevet udstyret med sidekæder af forskellig længde.

Disse stoffer har vist sig at have meget forskellige effekter på de forskellige typer af receptorer for glutaminsyre, og stoffer med selektiv virkning på såvel de tre ionotrope som på de tre metabotrope receptorgrupper er blevet udviklet med ibotensyre som modelstof.

Stoffet homoibotensyre (HIBO) har stimulerende effekt på en af de ionotrope receptorer, men har også vist sig at kunne hæmme de metabotrope receptorer i Gruppe I. Da vi kun ønsker den ene af virkningerne, nemlig hæmningen af de metabotrope receptorer, har vi fremstillet en række nye stoffer ud fra HIBO.

På den måde fandt vi frem til stofferne Hexyl-HIBO og Heptyl-HIBO, som slet ikke aktiverede de ionotrope receptorer, men som fortsat er i stand til at hæmme de metabotrope receptorer.

De fremstillede HIBO-analoger hæmmer metabotrope receptorer i Gruppe I, som består af to undertyper. Receptorerne kaldes mGluR1 og mGluR5. Det viste sig, at Hexyl-HIBO havde en hæmmende effekt på mGluR1 og mGluR5, hvorimod Heptyl-HIBO primært virkede på mGluR1.

Forbindelserne blev dernæst testet på mus i en krampemodel. Hexyl-HIBO udviste her en krampestillende effekt overfor AIMDA-inducerede kramper. Heptyl-HIBO havde ingen krampestillende effekt.

Forsøgene viser, at den krampestillende effekt af Hexyl-HIBO formentlig skyldes virkningen på mGluR5, hvorimod den selektive effekt af Heptyl-HIBO på mGluR1 er uden virkning overfor de inducerede kramper.

De gennemførte dyreforsøg blev udført på mus dels ved indgift i blodbanen, dels ved direkte indsprøjtning i hjernen. Kun ved den direkte indgift i hjernen blev de beskrevne effekter opnået. Forsøgene tyder derfor på, at de undersøgte forbindelser ikke kan trænge over blod-hjerne-barrieren og dermed komme fra blodet og ind i hjernen. En anden mulig forklaring kan være, at stofferne nedbrydes i blodet eller i leveren, inden de kan passere blod-hjerne-barrieren.

Den fortsatte forskning er derfor koncentreret om nye forbindelser med den ønskede hæmmende effekt på de metabotrope receptorer i Gruppe I, herunder udvikling af stoffer med selektiv effekt på mGluR5. Vi satser især på at udvikle HIBO-analoger med sidekæder, som kan forbedre stoffernes evne til at trænge over blod-hjerne-barrieren og samtidig forhindre nedbrydning af stofferne i blodbanen og leveren.