Fremstilling af inhalationspulver ved spraytørring
Inhalationspulvere er i dag de mest anvendte inhalationslægemidler i Danmark, og fremover kan de mange sammenhænge blive et alternativ til injektion. Vi har ved spraytørring fremstillet små krystallinske partikler, som kan komme ud i lungernes yderste forgreninger.
Af Kristina Ståhl, Kjell Bäckström, Kyrre Thalberg, Torben Schæfer, Anders Axelsson og Henning G. Kristensen.
Fra Lægemiddelforskning 2002
Man har i mange år foretaget lokalbehandling i luftvejene, især af astma, ved inhalation af aerosoler, der dannes ved forstøvning af en væske i en overtrykspakning. Som drivgas brugte man tidligere CFC, som er velegnet til formålet, men i dag er gasserne forbudte, fordi de nedbryder ozonlaget i atmosfæren.
Selv om der findes alternative, men teknisk set mindre egnede drivgasser, satte diskussionen om CFC-gasserne for ti år siden gang i udviklingen af inhalationspulvere, som bringes ned i lungerne ved hjælp af indåndingsluften. I dag er sådanne pulvere de mest anvendte inhalationsmidler i Danmark.
I de senere år er interessen for inhalationspulvere blevet skærpet, fordi luftvejene er velegnede til indgivelse af lægemidler, der indeholder peptider og proteiner, som skal virke efter optagelse i blodkredsløbet. Efter inhalation optages lægemidlet i blodet fra lungerne.
Peptider og proteiner som f.eks. insulin nedbrydes i mavetarmkanalen, når lægemidlerne indtages som tabletter, og derfor er de traditionelt blevet injiceret. Inhalation er et attraktivt alternativ til injektion, fordi brugeren selv kan administrere sin medicin, og fordi man slipper for det ubehag, som mange føler ved en indsprøjtning.
Udvikling af inhalationspulvere er uhyre kompliceret og stiller store tekniske krav til såvel lægemidlet, der skal forstøves, som til forstøvningsaggregatet, der er indbygget i pakningen.
Ved forstøvningen skal der dannes en aerosol af fine partikler, som fordeles i indåndingsluften. Luften bærer partiklerne ned gennem luftvejene, hvor de enten deponeres eller udåndes igen, hvis de er mindre end 1 mikrometer.
For at kunne nå de fineste forgreninger i lungerne skal partiklerne have en størrelse på 1-3 mikrometer. I praksis er det svært at fremstille pulvere med så små partikler, fordi partiklerne har en tendens til at klumpe sig sammen, når man indånder dem.
Hvis pulveret også er vandsugende, er forstøvningen, der i inhalationsaggregatet sker ved hjælp af indåndingsluften, stort set umulig. Det ideelle inhalationspulver består af afrundede krystallinske partikler, fordi det modsatte - amorfe partikler med en ustruktureret opbygning - er stærkt vandsugende.
For at lette inddelingen i doser i inhalatoren og aerosoldannelsen ved forstøvningen er det almindeligt at blande de fine lægemiddelstofpartikler med større partikler af mælkesukker, som de små partikler af lægemiddelstof klæber til.
Under forstøvningen løsrives de fine partikler, så de kan komme helt ned i lungerne, mens de større bærepartikler bliver opfanget i munden og de øvre luftveje.
Partikler af lægemiddelstof
Det er svært at fremstille inhalerbare partikler. Den mest anvendte metode består i formaling af krystallinske lægemiddelstoffer.
Formaling til den ønskede partikelstørrelse kræver en meget kraftig mekanisk bearbejdning. Desværre er det de færreste peptider og proteiner, der tåler formalingen uden at blive nedbrudt. Derfor har man i de senere år arbejdet intenst med udvikling af alternative metoder til fremstilling af inhalerbare partikler. Her er spraytørring en god teknik, som både er egnet til industriel produktion og til mikroindkapsling af lægemiddelstoffet i et bæremateriale, f.eks. sukker eller en polymer.
Ved spraytørringen forstøves en opløsning til dråber i varm tørreluft, hvorved opløsningsmidlet fordamper og efterlader det faste stof i form af partikler. Vi udvikler metoden i et samarbejde mellem Afdelingen for Kemisk Apparatteknik ved Lunds Universitet, Institut for Farmaci ved Danmarks Farmaceutiske Universitet og AstraZeneca R&D i Lund. Projektets formål er at studere partikeldannelsen under spraytørring og at vurdere mulighederne for at fremstille krystallinske partikler ved processtyring og ved anvendelse af hjælpestoffer, der kan fremme krystaldannelsen.
- Sukkerarten mannitol er velegnet til mikroindkapsling af inhalationspulvere.
Her ses et SEM-billede af de små krystallinske mannitolpartikler, som har den ønskede runde form og størrelser på ca. 1-3 mikrometer.
Mikroindpakning
Vore forsøg viser, at spraytørring af sukkerarten mannitol kan føre til krystallinske partikler i den ønskede form og størrelse. Andre sukkerarter som f.eks. mælkesukker kan også spraytørres til den ønskede partikelstørrelse, men partiklerne er amorfe. Her er der total uorden blandt molekylerne i partiklen, mens krystallinske partikler har en regelmæssig, ordnet gitterstruktur.
Når en amorf partikel udsættes for fugt og varme, kan den dog godt krystallisere. Vi har analyseret en prøve af spraytørret mælkesukker ved hjælp af et apparat, der gør det muligt at bestemme prøvens vægtforøgelse under en kontrolleret øgning af luftens fugtighed.
Det amorfe mælkesukker optager fugt i takt med at den relative luftfugtighed øges i trin på 10 procent. Ved 50 procents relativ fugtighed øges fugtoptaget voldsomt, og der dannes krystaller af mælkesukkeret samtidig med, at prøven afgiver stort set al fugt. Eksemplet illustrerer, at en mere eller mindre amorf partikel er vandsugende og tilbøjelig til at krystallisere. Men problemet er, at partikelstørrelsen vokser og dermed kommer ud af kontrol.
Spraytørring er som nævnt forbundet med en meget hurtig tørring af de forstøvede væskedråber. Partikeldannelsen sker i løbet af millisekunder, mens den efterfølgende borttørring af restfugtigheden varer nogle få sekunder. Dannelsen af de krystallinske partikler skal derfor kunne forløbe meget hurtigt.
Undersøgelser af en serie af sukkerarter har vist, at mulighederne for at opnå krystallinske partikler har sammenhæng med den amorfe tilstands glasovergangstemperatur, d.v.s. den temperatur, hvor den glasagtige tilstand ved temperaturstigning ændres til en mere plastisk tilstand. Ændringen er forbundet med en udvidelse af stoffets volumen og dermed en øget mobilitet af de enkelte molekyler.
Vi har fundet, at sukkerarter med overgangstemperaturer under stuetemperatur danner krystaller, mens sukkerarter med overgangstemperaturer på omkring 100ºC danner amorfe partikler.
- Mælkesukker, laktose, kan også danne små partikler, men partiklerne er amorfe og har derfor tendens til at suge vand og klumpe sig sammen. Når optaget af fugt når en vis grænse, som afhænger af temperaturen, dannes der krystallinske partikler samtidig med, at fugtindholdet reduceres. Figuren viser fugtoptaget (rød kurve) i spraytørret laktose som funktion af stigende relativ fugtighed (blå, stiplet kurve).
Fra amorf til krystal
Da glasovergangstemperaturen mindskes med stigende fugtighed i stoffet, er det vores hypotese, at det ved en passende kombination af produkttemperatur og fugtighed samt procestid skulle være muligt at opnå krystallinske partikler af stoffer, som ellers danner amorfe partikler.
De hidtidige studier har vist, at det normalt ikke kan lade sig gøre alene ved justering af processen at opnå betingelser, som matcher de undersøgte sukkerarters krav. Der må tilsættes hjælpestoffer, som enten forsinker tørringsprocessen eller påvirker overgangstemperaturen. På den måde er det muligt at fremstille inhalerbare partikler i det ønskede størrelsesområde ved hjælp af spraytørring.
I projektet har vi anvendt flere kommercielle spraytørringsapparater. Et generelt problem, som skal løses før processen kan udnyttes industrielt, er udviklingen af en forbedret teknik til separation af de spraytørrede partikler fra tørreluften.
Vi har fundet, at de cykloner, der er indbygget i apparaterne, ikke er tilstrækkeligt effektive til at opfange de meget fine partikler.
Hent artiklen i pdf-format
