Gaboxadol bliver absorberet via en aminosyretransportør

Efter indtag gennem munden bliver lægemiddelstoffet gaboxadol transporteret via transportør-proteiner over tarmens cellemembraner til blodbanen og herfra videre til hjernen. Mens man længe har kendt til GABA-transportører i hjernen, har først nyere forskning påvist en transportør for GABA og GABA-analoger som gaboxadol i tarmvæggen.

Langt de fleste lægemidler indtages gennem munden, hvorefter de bevæger sig ned gennem mave-tarm-kanalen. Hidtil har man troet, at næsten alle lægemiddelstoffer blev optaget fra mave-tarm-kanalen ved passiv diffusion over tarmepithelet. Imidlertid har det vist sig, at mange lægemiddelstoffer bliver absorberet via aktive membran-transportører. Membrantransportører er transportproteiner, der findes i epithellaget i tarmen for at optage næringsstoffer fra føden og føre dem over i blodet.

Lægemiddelstoffer, der har samme struktur som næringsstofferne aminosyrer og peptider, kan optages via forskellige aminosyre- og peptid-transportører. Lægemiddelstoffet gaboxadol ligner gamma-aminosyrer som neurotransmitteren GABA (se ill. herunder). Gaboxadol har ved fysiologiske pH-værdier en positivt ladet aminogruppe og en negativ ladet 3-isoxazolol enhed, som minder om en syregruppe.

Når et lægemiddelstof absorberes fra tarmen til blodet via en aktiv membrantransportør, sker det ved at lægemiddelstoffet binder sig til en lomme i membrantransportøren. Derefter ændrer membranproteinet facon og bringer lægemiddelstoffet gennem cellemembranen. Denne form for aktiv transport er forskellig fra passiv diffusion, fordi den er mætbar, dvs. den har en maksimal kapacitet. Desuden kan der opstå konkurrence mellem forskellige substrater og inhibitorer ved membrantransportørens bindingssted, dvs. der kan ske en hæmning af transporten.

I menneskers tarm findes en proton-koblet aminosyretransportør, der kaldes PAT1. Transportøren sidder i de yderste tarmceller i den membran, der vender ind mod tarmlumen (se ill. herunder), hvor den kan optage små neutrale aminosyrer fra føden, fx glycin, prolin og alanin. Men transportøren kan også optage aminosyre-lignende stoffer som osmolytterne sarcosin, betaine og taurine samt lægemiddelstofferne D-cycloserine, vigabatrine og neurotransmitteren GABA. PAT1 er en proton-koblet transportør, hvilket betyder, at den også flytter en proton hen over cellemembranen, hver gang den transporterer et aminosyre-lignende stof. Proton-koblingen er speciel for PAT1, da de fleste andre aminosyretransportører og andre transportører for neurotransmittere er koblet til natrium- eller chloridioner.

I Caco-2 celler (en cellekultur af tarmceller) er det vist, at gaboxadol binder til og transporteres af PAT1. Transporten af gaboxadol hen over tarmcellerne er blevet karakteriseret grundigt for at bevise translokationen/overflytningen via PAT1 og for at undersøge, om der var andre aminosyretransportører involveret i absorptionen af gaboxadol. Det viste sig, at uden en tilstedeværende proton-gradient over cellelaget var der næsten ingen gaboxadol-transport – og netop denne proton-kobling peger på, at gaboxadol hovedsagelig bliver transporteret via PAT1.

Når lægemiddelstoffer som gaboxadol er kommet over epithelets første cellemembran (se ill. herover) og ind i tarmcellerne, er det næste trin at komme over den bagerste cellemembran og over i blodbanen. Derefter bliver lægemiddelstoffet fordelt i kroppen. Man ved endnu ikke, hvordan gaboxadol kommer over den næste cellemembran, for PAT1 sidder kun på den luminale side af cellerne. Men det kan tænkes, at det sker via en anden aminosyretransportør. Når gaboxadol bliver absorberet og findes i blodet, er det forholdsvis let at måle, hvordan mængden af lægemiddelstoffet i blodet ændrer sig med tiden. Man kan tage blodprøver, analysere dem og derefter tegne en plasmakoncentrationsprofil. Den sorte kurve i diagrammet herunder viser plasmakoncentrationsprofilen af gaboxadol i hunde. Hundene har fået 2.5 mg/kg gaboxadol som en oral opløsning, og derefter tager man blodprøver fra hundene gennem 6 timer. Med en plasmakoncentrationsprofil kan man følge gaboxadolmolekylernes fordeling i hundens kredsløb.

Ved at give hundene stigende mængder af aminosyren L-tryptofan samtidig med opløsningen af gaboxadol, ser man på plasmaprofilen, at absorptionen af gaboxadol ændres (de farvede kurver i nedenfor stående diagram). Grunden til, at absorptionen ændres, er, at gaboxadolen nu konkurrerer med L-tryptofan om at komme ind i cellerne gennem transportøren PAT1. Når koncentrationen af L-tryptofan i den orale opløsning stiger, binder tryptofanen sig i højere grad til PAT1-transportøren og mindsker derved transporten af gaboxadol. L-tryptofan kan dog ikke hindre absorptionen af gaboxadol gennem lang tid, fordi L-tryptofan selv bliver absorberet via andre aminosyretransportører og forsvinder fra tarmlumen. Absorptionen af Gaboxadol bliver altså forsinket. Absorptionen sker sandsynligvis langsommere og længere nede i tarmen pga. konkurrencen med L-tryptofan. Konklusionen fra forsøget er, at gaboxadol i hundene bliver absorberet via PAT1, og at der er en sammenhæng mellem det, der ses i cellekulturer, og det der ses i hundene. Fra forsøget i hunde ses det, at man kan ændre plasmakoncentrationsprofilen af gaboxadol markant ved samtidig at give en PAT1-hæmmer – her L-tryptofan. På den måde kan man sandsynligvis slippe for eventuelle bivirkninger i forbindelse med høje plasmakoncentrationer af gaboxadol, hvorfor en forståelse af absorptionsmekanismen kan være til stor fordel for patienterne.

Absorption: når koncentrationen stiger i den første halve time efter indtag, er det fordi gaboxadol bliver absorberet.

Fordeling, absorption og elimination: Når kurven topper, er det fordi lægemiddelstoffet bliver fordelt i kroppen på hunden, og den mængde, der fordeles og udskilles, er lig med den mængde, der absorberes.

Elimination: I den sidste del af plasmaprofi len regner man med, at alt gaboxadol er optaget, og nu ser man, at koncentrationen falder, fordi lægemiddelstoffet udskilles fra hunden. I både mennesker og hunde udskilles gaboxadol hovedsageligt som uomdannet stof via nyrerne.