Håb om bedre behandling af brystkræft
De lægemidler, som i dag anvendes til behandling af brystkræft, nedbrydes for hurtigt i kroppen. En serie nye lægemiddelstoffer er mere stabile og vil derfor sandsynligvis virke i længere tid. Flere af stofferne hæmmer væksten af kræftceller mere end de almindeligt benyttede lægemidler.
Af Martin Wenckens, Per Vedsø, Mikael Begtrup og Palle Jakobsen
Fra Lægemiddelforskning 2001
Omkring hver tiende kvinde bliver ramt af en eller anden form for brystkræft. For dem kan en medicinsk behandling have fordele, hvis den er effektiv og uden bivirkninger.
I dag bruger lægerne bl.a. præparatet Tamoxifen til behandling af brystkræft. Tamoxifen er et syntetisk hormon, der har antiøstrogen effekt på kræftceller. Stoffet virker ved at fortrænge det kvindelige kønshormon østrogen fra en bestemt receptor, som findes i et meget større antal på kræftceller end på raske celler. Når østrogen er bundet til receptoren, danner cellen nye proteiner. Når Tamoxifen binder sig til receptoren, ændrer den struktur og produktionen af proteiner går i stå. Det resulterer i, at kræftcellen ikke kan danne de proteiner, den har brug for, og til sidst dør den.
Desværre nedbrydes Tamoxifen ret hurtigt i kroppen af et enzym, hvorved virkningen ophører. Samtidig medfører nogle af nedbrydningsprodukterne bivirkninger, som sandsynligvis skyldes, at stofferne virker som østrogen. Andre af Tamoxifens bivirkninger kan skyldes, at lægemidlet også påvirker sunde celler og således ikke virker selektivt nok.
I et projektsamarbejde mellem Novo-Nordisk Health Care Discovery A/S og Syntesegruppen på DFH har vi forsøgt at forbedre Tamoxifen ved at ændre på stoffets struktur.
- Tamoxifen er et af de mest almindeligt anvendte lægemidler til behandling af brystkræft. De nye analoger til stoffet er mere stabile end Tamoxifen, hvorfor de sandsynligvis virker i længere tid i kroppen.
Nye Tamoxifen analoger
En af nedbrydningsvejene for Tamoxifen i kroppen starter med, at en bestemt kemisk gruppe spaltes af lægemidlet. Herved får nedbrydningsproduktet en fri fenolgruppe, som giver stoffet en svag østrogen virkning i stedet for den ønskede antiøstrogene effekt, som Tamoxifen normalt besidder. Fenolgruppen fremmer yderligere kemiske ændringer af nedbrydningsproduktet, så det får en kraftig østrogen effekt og altså virker stik modsat Tamoxifen selv.
Samtidig accelererer den frie fenolgruppe også den enzymatiske nedbrydning af Tamoxifen i organismen. Nedbrydningen sker ved oxidation, hvilket både kan inaktivere Tamoxifen og øge stoffets vandopløselighed, så det hurtigere udskilles fra kroppen.
Syntesegruppen på DFH har udviklet en række analoger til Tamoxifen, hvor fenolgruppen er erstattet med en såkaldt Nhydroxyazol. Denne kemiske gruppe opfører sig på mange måder som fenolgruppen, men den er mere stabil. Derfor bevarer stofferne deres aktive kemiske struktur, og samtidig nedbrydes de ikke så hurtigt ved oxidation. Erstatning af fenolgruppen i Tamoxifen med en N-hydroxyazol kan således give en Tamoxifen-analog, hvor den ønskede antiøstrogene virkning bevares i længere tid, og hvor der ikke dannes nedbrydningsprodukter, som virker stik modsat af lægemiddelstoffet.
Vi har designet en fleksibel syntesevej, hvor et fælles udgangsstof kan bruges til fremstilling af et stort antal forskellige analoger af Tamoxifen.
- Figuren viser princippet i den fleksible, trinvise syntese af analoger til Tamoxifen.
Biologiske målinger
Tamoxifen virker ved at binde sig til en receptor, som normalt påvirkes af østrogen, og som kaldes ERα. Når østrogen aktiverer receptoren, binder den sig til cellens DNA. Herved tænder receptoren for nogle gener, som så danner nye proteiner i cellen. I kræftceller, hvor celledelingen foregår hurtigt, er der mange aktive ERα-receptorer. Når Tamoxifen binder sig til en ERα-receptor, ændrer den struktur og kan ikke længere binde sig til DNA. Resultatet er, at kræftcellen ikke kan producere de proteiner, den har brug for, og til sidst dør den. Et lægemiddelstofs binding til ERα-receptoren testes ved først at lade radioaktivt mærket østrogen binde sig til receptoren. Derefter tilsættes lægemiddelstoffet, som nu vil prøve at erstatte østrogen på receptoren. Efter et stykke tid måler man, hvor meget radioaktivt mærket østrogen, der har forladt ERα-receptorerne. Målingerne viser, hvor godt teststoffet binder sig til receptoren sammenlignet med østrogen. Man kan også undersøge et lægemiddelstofs virkning direkte på kræftceller, som dyrkes i kultur. Her tilsættes stoffet over en periode, hvorpå man måler, hvor meget det har hæmmet cellevæksten.
Forsøgene med receptorer viste, at nogle af de syntetiserede stoffer bandt sig til ERα-receptorerne. Disse stoffer blev så afprøvet på kræftceller, og det viste sig, at de kunne hæmme kræftcellernes vækst lige så godt, eller bedre end Tamoxifen. Samtidig er vore stoffer mere stabile og må forventes at have en længere opholdstid i organismen end Tamoxifen.
Den udviklede syntesemetode er fleksibel og vil gøre det let at fremstille et stort antal lignende stoffer med henblik på at finde den helt optimale kemiske struktur.
