Hjernens cannabislignende stoffer modvirker nervedød

Hjernen har et stort antal receptorer, der aktiveres af det psykoaktive stof i hash, og hjernen danner selv lignende stoffer, som kan modvirke nervecelledød som følge af overbelastning. Denne effekt kan måske udnyttes til behandling af neurodegenerative sygdomme, bl.a. Parkinsons sygdom.

Planten Cannabis sativa, hvorfra hash og marihuana produceres, er i årtusinder blevet anvendt som lægemiddel, især på grund af plantens mentalt og fysisk afslappende effekt. Men mekanismen for plantestoffernes indvirkning på processerne i hjernen blev først opdaget for 12 år siden.

Cannabisplantens bioaktive stoffer, især δ⁹-tetrahydrocannabinol, påvirker hjernen via aktivering af specifikke receptorer på nervecellernes overflader, kaldet cannabinoide receptorer, som findes i meget stort antal næsten overalt i hjernen. Ligesom hjernen rummer et system af morfinlignende signalstoffer, endorphiner, der virker via opioide receptorer, så har man fundet signalstoffer i hjernen, der stimulerer cannabinoide receptorer.

Signalstofferne kaldes endocannabinoider, og der er hidtil identificeret to forskellige typer i hjernen, anandamid og 2-arachidonoyl-glycerol. Deres frisætning finder sted ved enzymatisk spaltning af forstadier i hjernecellernes membraner, og denne proces kan formentlig stimuleres af andre signalstoffer i hjernen, f.eks. glutaminsyre.

Endocannabinoiders aktivering af hjernens cannabinoide receptorer medfører en dæmpende effekt på mange basale hjernecellefunktioner. Nyere forskning har vist, at de cannabinoide receptorer er placeret således, at de kan dæmpe signaltransmissionen mellem hjerneceller.

Evnen til at dæmpe hjerneaktivitet er interessant fra et farmakologisk synspunkt. Skadelig overaktivering af nerveceller optræder nemlig i relation til flere uhelbredelige, neurodegenerative sygdomme. Farmakologisk stimulering af de cannabinoide receptorer kan derfor rumme en ny nøgle til at modvirke sygdomsprocesserne.

Overaktiveringen skyldes især, at nervecellerne udsender forøgede mængder af det stimulerende signalstof, glutaminsyre. Herved overstimuleres forskellige typer nerveceller, og ved vedvarende overstimulering går cellerne til grunde.

Ved anvendelse af dyrkede hjerneceller udsat for skadelige påvirkninger har man opdaget, at døende hjerneceller har en forøget evne til at danne endocannabinoider og deres forstadier. Her har det vist sig, at tilsætning af syntetiske endocannabinoider til cellekulturerne reducerer omfanget af celledøden, formentlig ved at dæmpe aktiviteten i glutaminsyre- signalsystemet. Dette nyopdagede fænomen tolkes som en mekanisme, som ved lokal beskadigelse af nerveceller kan opretholde forøget aktivitet af cannabinoide receptorer i nabocellerne, hvilket modvirker spredning af celledøden.

En central del af forskningen i cannabinoide receptorer og endocannabinoider er derfor rettet mod sygdomsprocesser i hjernen, der medfører stort og uopretteligt tab af hjerneceller, hvilket er karakteristisk for de neurodegenerative sygdomme. Det er således muligt, at forskningen vil kunne pege på nye terapeutiske principper i behandlingen af bl.a. Parkinsons og Huntingtons sygdomme.

Der er imidlertid behov for eksperimentelle studier, som kan afklare, hvordan hjernens produktion af endocannabinoider og funktionen af de cannabinoide receptorer påvirkes af neurodegenerative sygdomsprocesser.

I samarbejde med en forskergruppe i Berlin har vi derfor anvendt dyremodeller for hjernecelledød for at belyse, hvilken neurodegenerativ sygdomsproces, der spiller størst rolle for aktiveringen af det endocannabinoide system i den levende hjerne.

Vi anvendte unge rotter, fordi de i højere grad end voksne rotter er følsomme overfor neurodegenerative påvirkninger. Den neurodegenerative effekt fremkaldes ved injektion af stoffet NMDA (N-methyl-D-asparaginsyre), som aktiverer nervecellernes receptorer for glutaminsyre, hvilket fører til overstimulation af nervecellerne, eller med stoffet MK-801, som blokerer receptorerne med det resultat, at nervecellerne understimuleres. I begge tilfælde forstyrres nervecellernes normale aktivitetsniveau, hvilket medfører, at hjerneceller i sensitive hjerneområder går til grunde.

Ydermere undersøgte vi, hvordan det endocannabinoide system påvirkes i forbindelse med kraftig hjernerystelse, fordi følgevirkningerne af hjernerystelse i unge rotter har fællestræk med en kombineret effekt af NMDA og MK-801.

Endocannabinoider dannes som følge af enzymatisk omdannelse af deres forstadiestoffer. Da endocannabinoidernes koncentration i hjerneceller primært bestemmes af koncentrationen af forstadiestofferne, er det vigtigt at bestemme mængde af disse stoffer i hjernen.

Vi har udviklet en meget følsom analysemetode til bestemmelse af anandamids forstadiestof, NArPE, som findes i ekstremt lave koncentrationer i hjernevæv. Denne analysemetode er baseret på en avanceret udgave af massespektrometri. Teknikken bruges til at bestemme mængden af et bestemt stof i en vævsprøve ved at programmere massespektrometeret til at analysere for stoffets præcise molekylevægt. NarPE kan bestemmes med stor nøjagtighed i oprensede hjernevævsprøver i kvantiteter, der udgør mindre end ét nanogram.

Vi analyserede tilstedeværelsen af NArPE i vævsprøver fra hjernebarken, og det viste sig, at kun NMDA og hjernerystelse forøgede koncentrationen af NArPE. Især overstimulation af receptorerne for glutaminsyre ved hjælp af NMDA forårsagede en uhyre kraftig stigning i niveauet af NArPE i hjernebarken.

Man ved, at NMDA forårsager omfangsrig spredning af hjernecelledød i unge rotter som følge af en mekanisme, der betegnes som nekrotisk - en betændelseslignende reaktion, hvorunder cellemembranen går i stykker, og nervecellen dør. På den baggrund antager vi, at især nekrotiske celledødsprocesser stimulerer aktiviteten af det enzym, der danner det endocannabinoide forstadiestof, NArPE.

I samarbejde med en forskergruppe i USA er vi nu i færd med at undersøge vævsprøverne for indholdet af de cannabinoide signalstoffer anandamid og 2-arachidonoyl-glycerol.

Vi har også undersøgt, hvorledes niveauet af cannabinoide receptorer påvirkes af NMDA. Dette studie udførtes i samarbejde med en forskergruppe i Madrid under ledelse af Dr. Javier Fernández-Ruiz. Resultaterne viser, at hjernecelledød medfører et kraftigt tab af cannabinoide receptorer i en lang række hjernestrukturer, men især i hjernebarken og omkringliggende hjerneområder.

Vi kan derfor konkludere, at der ved beskadigelse af hjerneceller mistes cannabinoide receptorer i bestemte områder af hjernen, men at der i de samme områder akkumuleres endocannabinoide forstadiestoffer. Det er muligt, at denne effekt på den endocannabinoide syntesevej begrænser celledøden i hjernen ved at forøge aktiviteten af de tilbageværende cannabinoide receptorer. Derfor undersøger vi nu, om anvendelse af syntetiske cannabinoide signalstoffer kan forhindre udbredelsen af hjernecelledød i de beskadigede hjerneområder.