Hvordan virker fantasy i hjernen?
GHB - også kendt som fantasy - findes naturligt i hjernen, og forskere på DFU forsøger nu at opklare stoffets funktion. Målet er at udvikle nye stoffer, som er mere aktive end GHB, og som har potentielle medicinske anvendelsesmuligheder.
Af Signe Høg, Petrine Wellendorph, Jeremy R. Greenwood og Rasmus Prætorius ClausenFra Lægemiddelforskning 2005
γ-Hydroxysmørsyre (GHB) findes naturligt i hjernen, og stoffet har siden 1970'erne været anvendt medicinsk som bedøvelsesmiddel, til behandling af søvnløshed og til smertelindring ved fødsler. I de senere årtier er GHB blevet misbrugt som et muskelopbyggende stof af bodybuildere, og mange har eksperimenteret med GHB som et afslappende og seksuelt stimulerende rusmiddel. Alligevel ved vi ikke præcist, hvordan stoffet virker, og vi ved heller ikke, hvilken funktion den naturlige forekomst af GHB har i hjernen.
GHB er en kemisk forbindelse i centralnervesystemet, og stoffet dannes hovedsageligt ud fra hjernens vigtigste hæmmende signalstof γ-aminosmørsyre (GABA). GHB genkendes både af specifikke GHB-bindingslommer i hjernen og af en gruppe GABA-receptorer, der kaldes GABAB-receptorer. GABAB-receptorernes funktion i hjernen er kendt, men det er uklart, hvilken betydning de specifikke GHBbindingslommer har for GHB's virkning.
I knock-out mus, dvs. mus uden GABAB-receptorer, genkendes GHB af GHB-bindingslommerne i hjernen, men mange af de kendte fysiologiske effekter kan ikke påvises i musene. Det tyder på, at GABAB-receptorerne medierer størstedelen af de virkninger, der optræder ved indtagelse af GHB. GHB kan dog sagtens have nogle effekter på bindingslommerne, der ikke er opdaget endnu, og der kan også være virkninger i mennesker, som ikke optræder i mus. Da disse effekter kan have stor betydning for terapeutisk anvendelse af GHB og beslægtede stoffer, er der interesse i at opklare betydningen af de specifikke GHB-bindingslommer.
Fantasy – the Date Rape Drug
GHB virker i moderate mængder beroligende, seksuelt stimulerende og søvnfremkaldende. I større doser kan GHB fremkalde koma. Virkningen afhænger meget af dosis, men varierer også fra person til person. Forskellen på den dosis, der giver en rus og den, der giver en alvorlig forgiftning, er lille, og derfor er risikoen for forgiftning stor ved brug af GHB. Kombinationen af alkohol og GHB er særlig farlig, da alkohol øger den sløvende virkning af GHB og dermed risikoen for koma. Der er indtil videre kun rapporteret ét dødsfald i Danmark som følge af GHB.
I 1980'erne startede bodybuildere med at misbruge GHB, som stimulerer dannelsen af væksthormon og derfor har anabolsk effekt. I de følgende år steg udbredelsen af GHB som rusmiddel. GHB blev forbudt i USA i 1990 på grund af flere tilfælde af forgiftning, og Danmark fulgte trop i 1999. Alligevel er misbruget steget kraftigt i USA og England, og den samme tendens forventes i Danmark.
GHB bliver solgt under navne som Fantasy, Natural Power, ProG og Flydende Ecstasy. Det sidste navn er helt misvisende, fordi rigtig ecstacy i modsætning til GHB er et stærkt opkvikkende stof. GHB er også kendt som The Date Rape Drug, fordi stoffet er blevet brugt som bedøvelsesmiddel ved voldtægter, hvor GHB kommes i offerets drink, uden at det opdages.
Påvirker kun GHB-bindingslommer
Ved at fremstille stoffer, der ligner GHB og dermed genkendes af GHB-bindingslommerne, men ikke af GABAB-receptorerne, kan man undersøge de fysiologiske effekter, der alene skyldes GHB-bindingslommerne. Vi har derfor designet og fremstillet stofferne HOCPCA og HOCHCA, som kun bliver genkendt af GHB-bindingslommerne. Stofferne vil derfor kunne afsløre effekter af GHB, der ikke er relateret til GABA.
Den rumlige struktur af GHB-bindingslommerne er ukendt, men ud fra de stoffer, som binder sig til dem, kan man få information om bindingslommernes størrelse og facon. Ved hjælp af computerberegninger analyserede vi nogle stoffer, der genkendes af GHB-bindingslommerne, og på den måde fik vi nogle ideer til, hvilken facon og form sådanne stoffer skal have. Dette førte til design og fremstilling af HOCPCA og HOCHCA, der indeholder en ringstruktur i modsætning til GHB's lineære struktur. Ringen begrænser de to stoffers strukturelle fleksibilitet, hvilket gør det nemmere at forudsige stoffernes facon i bindingslommerne.
Derefter undersøgte vi HOCPCA og HOCHCA's evne til at blive genkendt af GHB-bindingslommerne i rottehjerner. Både HOCPCA og HOCHCA viste sig at binde henholdsvis 27 og 9 gange stærkere end GHB selv til GHB-bindingslommerne.
- Ringstrukturen i de to analoger af GHB nedsætter molekylernes fleksibilitet, hvilket gør det nemmere at forudsige stoffernes rumlige facon i GHB-bindingslommerne.
Udvikling af nye GHB stoffer
HOCPCA og HOCHCA findes begge i spejlbilledformer, der er kemisk ens, men rumligt forskellige som højre og venstre hånd. Når et stof genkendes af en bindingslomme, skal det passe rumligt ind i lommen som en hånd, der glider ind i en handske. Derfor genkender bindingslommen normalt den ene spejlbilledform af et stof bedre end den anden form.
Det er også tilfældet for HOCHCA og HOCPCA; (R)-spejlbilledformerne binder 10-70 gange stærkere end (S)-formerne. (R)-HOCPCA binder 39 gange bedre end GHB og er således et af de mest kraftigt bindende GHB-stoffer, der findes. Det kan dog godt tænkes, at man med udgangspunkt i HOCPCA og HOCHCA kan udvikle nye stoffer, der er endnu mere aktive. Derfor er næste skridt at fremstille stoffer, der ligner HOCPCA og HOCHCA, men med små ændringer, og undersøge, hvad ændringerne betyder for aktiviteten af stofferne. Når vi har udviklet et stof med høj aktivitet på GHB-bindingslommerne, vil vi mærke det radioaktivt og anvende det til at skabe ny forståelse for GHB-bindingslommernes funktion. Hvis det lykkes at opklare funktionen, åbnes der nye muligheder for at vurdere potentialet af lægemidler, som specifikt påvirker GHB-bindingslommen.
- Ved hjælp af computerberegninger har vi sammenlignet HOCPCA og HOCHCA med andre GHB-stoffer og opbygget en model over den facon, stofferne antager, når de genkendes af GHB-bindingslommerne. Via modellen opnår vi viden om lommernes størrelse, facon og andre molekylære egenskaber. Til venstre er GHB (grå) samt (R)-spejlbilledformerne af HOCPCA (mørkeblå) og HOCHCA (lyseblå) vist, som de ser ud ved genkendelsen. Til højre ses (S)-spejlbilledformerne af HOCPCA (mørkegrøn) og HOCHCA (lysegrøn) sammen med (R)-spejlbilledformerne af HOCPCA (mørkeblå) og HOCHCA (lyseblå). (S)-spejlbilledformerne af HOCHCA og HOCPCA binder 10-70 gange svagere end (R)-spejlbilledformerne og må derfor passe dårligere i GHB-bindingslommerne. (S)-spejlbilledformerne (grønne) rammer ind et område vist med pilen, som (R)-spejlbilledformerne (blå) ikke fylder ud. Pladsen kan være trang i dette område, og det kan være årsag til, at
GHB som lægemiddel
I 2001 blev GHB godkendt i USA som lægemiddel mod sygdommen narkolepsi under navnet Xyrem®.
Narkolepsi er en sjælden sygdom, hvor folk pludselig kan falde i søvn, også selvom de er i gang med at spise eller snakke med andre. Patienter med narkolepsi oplever ofte anfald af muskelslaphed, hvor de taber ting ud af hånden, og i værre tilfælde kan patienten pludselig falde helt sammen. Medicinering med GHB har vist sig at nedsætte antallet af anfald, bl.a. fordi patienterne får en bedre nattesøvn.
Nye potente analoger af GHB har et klinisk potentiale som medicin mod søvnforstyrrelser samt til afvænning af eksempelvis alkoholmisbrug.
