Ind gennem tarmens lymfesystem
Mange potente lægemiddelstoffer opløses dårligt i tarmvæsken og har derfor svært ved at passere tarmvæggen og komme ud i blodet. Transport til blodet via lymfesystemet er en lovende mulighed.
Af René Holm, Anette Müllertz og Henning Gjelstrup Kristensen
Fra Lægemiddelforskning 2001
I dag udvælger medicinalkemikere ofte nye lægemiddelstoffer efter, hvor godt stofferne binder sig til receptorer, som lægemidlet skal påvirke for at lindre eller helbrede en sygdom. Resultatet af strategien er meget potente lægemiddelstoffer.
Men desværre er stofferne ofte vanskelige at anvende i tabletter, fordi de ikke lader sig opløse i mave-tarm-kanalen. Opløsningen i tarmvæsken er nemlig en forudsætning for, at et lægemiddelstof kan passere tarmvæggen og komme ud i blodet, som skal transportere det hen til virkningsstedet.
Svært opløselige lægemiddelstoffer vil altså kun komme ud i blodet i meget beskedent omfang, når de indtages i en almindelig tablet. Dét udgør et reelt problem for den farmaceutiske industri i Danmark, fordi den ringe opløselighed ofte fører til forkastelse af lovende lægemiddelstoffer i løbet af udviklingsprocessen.
Sådanne stoffers opløselighed i mave-tarm-væskerne kan imidlertid øges ved at indtage lægemidlet sammen med et fedtrigt måltid, eller ved at pakke lægemiddelstoffet ind i fedt, hvorved biotilgængeligheden af mange tungtopløselige stoffer øges. Den forbedrede optagelse af lægemiddelstoffet skyldes påvirkning fra fedtstofferne under fordøjelsen i tarmen.
Fordøjelse i tarmen
Når man har spist, bearbejdes maden ved tygning og derefter i maven, således at størrelsen af fedtdråberne fra maden formindskes. Herefter tømmes maveindholdet over i tolvfingertarmen, hvor der via galden tilføres fosfolipider og galdesalte samt fordøjelsesenzymer fra bugspytkirtlen.
I tarmvæsken flyder fedtet rundt i dråber som olie i vand. Fosfolipiderne og galdesaltene sætter sig nu på overfladen af fedtdråberne og skaber adgang for fordøjelsesenzymet, der ligeledes sætter sig på fedtdråberne og nedbryder fedtstofferne i mindre bestanddele. I takt med at fedtstofferne nedbrydes, bliver fedtdråberne mindre og mindre, og mængden af nedbrydningsprodukter bliver større og større. Til sidst danner nedbrydningsprodukterne sammen med de tilstedeværende fosfolipider og galdesalte, blandede miceller.
Miceller er små kugler med en fedtholdig kerne og en vandelskende overflade, som øger kroppens optagelse af fedt, fordi den vandelskende overflade muliggør opløsning i tarmvæsken. Tungtopløselige lægemiddelstoffer i en fedtholdig formulering vil under fordøjelsen følge fedtet og ende i micellernes kerner sammen med nedbrydningsprodukterne fra føden.
Micellerne diffunderer hen til tarmvæggen, hvor de nedbrudte fedtstoffer optages af tarmcellerne sammen med det tungtopløselige lægemiddelstof. Hvad der sker inde i tarmcellerne afhænger af nedbrydningsprodukternes størrelse. Hvis de består af relativt korte kæder af fedtsyrer, bliver de optaget direkte i blodet. Men når kæderne er lange, bliver de oprindelige fedtstoffer gendannet via biokemiske processer i tarmcellerne. Herefter dannes der lipoproteiner ved, at fedtdråberne hægtes på proteiner, som udskilles fra tarmcellerne til lymfekarrene. Fra tarmen transporteres den dannede lymfe op gennem brystet og tømmes ud i blodbanen lige inden hjertet, indeholdende det opløste lægemiddelstof.
- Triglycerid svarer til, hvad vi i daglig tale kalder for fedt. Triglycerid kan bruges til indpakning af lægemiddelstoffer, som ikke lader sig opløse i tarmvæsken. Figuren viser, hvordan nedbrudt triglycerid danner miceller – små kugler med en fedtholdig kerne omgivet af en vandelskende overflade. De tungtopløselige lægemiddelstoffer indbygges i micellerne, som opløser lægemiddelstofferne. Micellerne diffunderer ind til tarmvæggen, hvor micellen går i stykker og komponenterne optages af tarmcellerne. Inde i tarmcellerne gendannes langkædede nedbrydningsprodukter til triglycerider, indkorporeres i lipoproteiner og udskilles i lymfen. Nedbrydningsprodukter med korte og mellemlange kæder optages direkte til blodbanen.
Struktureret fedt
Fedt består af triglycerider, der rent kemisk er tre fedtsyrer bundet sammen. Triglycerider, der stort set svarer til det, man i daglig tale kalder fedt, er neutrale forbindelser med mulighed for stor variation i strukturen - disse forskelle er f.eks. årsagen til, at olivenolie adskiller sig fra tidselolie.
En interessant udvikling i biokemien og ernæringsvidenskaberne har været udviklingen af strukturerede triglycerider, som enten er kemisk eller enzymatisk modificerede, så de opnår de fysiske egenskaber og fysiologiske funktioner, som man ønsker. Disse specielt fremstillede triglycerider har fundet anvendelse i behandlingen af patienter med cystisk fibrose og for tidligt fødte børn.
Brug af lymfesystemet
Lymfesystemet er et vidtforgrenet netværk af specialiserede kar med fire vigtige funktioner. Den første er at bringe filtreret vævsvæske tilbage til blodet og dermed opretholde kroppens væskebalance. Den anden er at transportere hvide blodlegemer ud i blodet. Den tredie er at indgå i immunforsvaret ved at rense den dannede lymfe i lymfeknuderne for fremmedlegemer, og den fjerde er at transportere fedt bort fra tarmen.
Nyere forskning har vist, at transporten af de fedtholdige næringsstoffer via lymfen kan påvirke transporten af tungtopløselige lægemiddelstoffer ud i blodet via lymfesystemet; tilmed i en mængde, der bidrager væsentligt til den totale biotilgængelighed.
Den lymfatiske absorptionsvej for lægemidler er endnu mangelfuldt undersøgt, men den er interessant i forbindelse med formulering af lægemidler. Det skyldes først og fremmest, at der er mulighed for at øge biotilgængeligheden af tungtopløselige lægemiddelstoffer, men også at lægemidlerne transporteres uden om leveren, inden de når blodbanen. Herved undgås nedbrydning af lægemiddelstoffet i leveren.
En øget forståelse af de faktorer, som påvirker optagelsen af lægemiddelstoffer via lymfesystemet kan muliggøre en målrettet optagelse af nogle af de nye potente lægemiddelstoffer, som i dag må kasseres, fordi de ikke lader sig opløse i tarmvæsken. Optagelsen vil også kunne anvendes til bl.a. behandling af kræft i fremskredne stadier, hvor kræftcellerne har spredt sig, samt til behandling af sygdomme som AIDS, hvor immunforsvarets funktion er nedsat.
Transport af lægemidler
Vi bruger rotter til at teste forskellige farmaceutiske hjælpestoffers indflydelse på optagelsen af tungtopløselige lægemiddelstoffer; både direkte i blodet og via lymfesystemet.
Ved hjælp af rottemodellen har vi undersøgt de strukturerede triglyceriders potentiale som hjælpestoffer til at fremme biotilgængeligheden af tungtopløselige lægemiddelstoffer. De anvendte strukturerede triglycerider indeholder både fedtsyrer med korte og mellemlange kæder, der optages gennem blodet, og langkædede fedtsyrer, der optages gennem lymfen.
Forsøgene viste, at det var muligt at øge optagelsen både via lymfen og via blodet ved anvendelse af disse kunstige triglycerider. Den umiddelbare konklusion er, at man i fremtiden skal anvende strukturerede fedtstoffer ved formulering af tungtopløselige lægemidler. Men desværre er organismens behandling af de indtagne stoffer ikke let og gennemskuelig. Dyreforsøgene har nemlig vist, at ikke alt det lægemiddelstof, der optages gennem lymfesystemet, kan genfindes i blodet. Årsagen er sandsynligvis, at der sker en ændret fordeling i vævet af lægemiddelstoffet, som påvirkes ved tilstedeværelsen af lipoproteiner i blodet.
Viden om hvordan lægemidler optages i blodet via lymfesystemet og om hvilke fysiologiske forhold, der spiller ind, vil danne grundlag for en rationel - og måske endda innovativ - formulering af lægemidler med større biotilgængelighed og dermed større terapeutisk effekt.
- Figuren viser den rumlige struktur af de undersøgte strukturerede triglycerider. Molekylet til venstre er en afbildning af et naturligt forekommende triglycerid. De to andre billeder viser strukturerede triglycerider, som er fremstillet, så de indeholder både mellemlange og lange kæder i forskellige positioner.
