Ind via mundslimhinden med svag strøm
Indgift af lægemiddelstoffer gennem mundslimhinden eller huden er et lovende alternativ til injektioner. En meget svag pulserende strøm kan forbedre optagelsen af lægemiddelstoffer, som ellers vanskeligt kan optages i blodet. Mængden af optaget lægemiddelstof kan styres ved strømstyrke og strømpulsfrekvens.
Af Jette Jacobsen og Margrethe Rømer Rassing
Fra lægemiddelforskning 2000
Det er nemt at indtage en tablet, men nogle lægemiddelstoffer egner sig ikke til at blive indtaget gennem munden og sunket, fordi de nedbrydes af mavesyren eller af enzymer i mavetarmkanalen eller leveren. Endvidere kan de have svært ved at passere tarmvæggen og komme ud i blodet. Der er især tale om lægemiddelstoffer som peptider og proteiner. Derfor bliver disse stoffer i dag oftest injiceret direkte i blodbanen med deraf følgende ubehag og ulemper. Det er kostbart og øger risikoen for bivirkninger.
Indgift via mundslimhinden kan være fordelagtig for nogle af disse lægemiddelstoffer. I mange år har man således behandlet hjertekramper med glycerylnitrat ved at placere en tablet under tungen eller ved at bruge en spray på mundslimhinden. Fordelen ved indgift via mundslimhinden er, at lægemiddelstoffet passerer direkte over i blodbanen og videre til virkningsstedet uden først at skulle gennem leveren.
Imidlertid er passagen af lægemiddelstoffer over mundslimhinden ofte så langsom, at dosis bliver for lav. Derfor kan absorptionsfremmende metoder være nødvendige for at opnå virksomme koncentrationer i blodet. Traditionelt anvender man kemiske hjælpestoffer, som kan påvirke de yderste celler i slimhinden, så de bliver mere gennemtrængelige. Der kræves dog ofte en høj koncentration af hjælpestof for at opnå den ønskede effekt, og desværre kan hjælpestofferne skade cellerne ved høje koncentrationer.
Strøm i stedet for kemi
Iontoforese er en fysisk metode til at fremme passage af lægemiddelstoffer over biologiske barrierer som hud og slimhinde. Princippet er, at en meget svag pulserende strøm sendes igennem f.eks. en slimhinde, hvorved et lægemiddelstof kan drives igennem barrieren og over i blodbanen. Man kan således opnå en lokal effekt eller eventuelt en systemisk effekt i hele kroppen.
Metoden anvendes i dag til indgift af lægemiddelstof via huden. Der er markedsført et produkt i udlandet til lokalbedøvelse af hud forud for en injektion. Desuden kan cystisk fibrose diagnosticeres ved indgift af pilocarpin, der optages gennem huden ved hjælp af iontoforese.
Iontoforese er især velegnet til indgift af positivt eller negativt ladede lægemiddelstoffer, som normalt har sværere ved at passere slimhinden end neutrale molekyler. Metoden er noninvasiv, idet mundslimhinden eller huden kan påvirkes udefra, uden at man behøver at stikke igennem med en kanyle.
Udvikling og afprøvning af absorptionsfremmende metoder forudsætter, at man råder over en egnet laboratoriemodel til at studere disse forhold. På Institut for Farmaci er der netop udviklet en laboratoriemodel til bestemmelse af, hvor hurtigt et lægemiddelstof passerer igennem en kindslimhinde under anvendelse af iontoforese som absorptionsfremmende middel.
Det optimale ville være at anvende kindslimhinder fra frivillige raske forsøgspersoner, men dette er ikke muligt af etiske og praktiske grunde. I stedet benyttes kindslimhinder fra svin, fordi svinets kindslimhinder strukturmæssigt minder meget om menneskets. Kinderne hentes på et slagteri for konsumgrise, så der bruges ikke egentlige forsøgsdyr til arbejdet. Vævsstykkerne kan bevare deres passageegenskaber i op til 10 timer efter, at de er udtaget fra grisen.
- Skitse af laboratoriemodellen til bestemmelse af lægemiddelstoffers passagehastighed over slimhinder. I forsøgene placeres kindslimhinder fra svin med ydersiden opad i donorkammeret, som indeholder en sølvelektrode og en opløsning med det ønskede lægemiddelstof. Arealet, hvor lægemiddelstoffet passerer, er 1.8 cm2. Til forudbestemte tider udtages der prøver fra receptorkammeret, som simulerer blodkredsløbet. Sølvkloridelektroden i referencekammeret sikrer, at det elektriske kredsløb er sluttet. En impulsgenerator leverer en meget svag pulserende strøm på 0.1 til 0.4 mA/cm2.
Ny laboratoriemodel
Den nye laboratoriemodel efterligner situationen i levende dyr eller mennesker. Her placeres en aktiv elektrode med lægemiddelstof på kindslimhinden, og en anden elektrode placeres et vilkårligt sted på kroppen, f.eks. på overarmen. Dermed etableres et elektrisk kredsløb der giver en øget spændingsforskel mellem slimhindens yderside og inderside.
Såfremt lægemiddelstoffet er positivt ladet anbringes en opløsning af stoffet under den positive elektrode, som frastøder stoffet, og via spændingsforskellen mellem ydersiden og indersiden af slimhinden fremmes passagen af lægemiddelstoffet over slimhinden. Tilsvarende placeres et negativt ladet lægemiddelstof under den negative elektrode.
Kindslimhinden er en fedtholdig barriere, hvilket indebærer, at vandopløselige lægemiddelstoffer har svært ved at passere. Derfor er modellen og iontoforeseprincippet studeret med et lille, vandopløseligt lægemiddelstof, som er positivt ladet ved blodets pH på 7.4. Der blev anvendt lægemiddelstoffet atenolol, som bruges til behandling af bl.a. forhøjet blodtryk og hjertelidelser. Forsøgene viste, at iontoforese er velegnet til at fremme og kontrollere hastigheden for passage over kindslimhinden.
En øget strømstyrke øger hastigheden af passagen over slimhinden. Hastigheden stiger direkte proportionalt med strømstyrken i intervallet 0.1 til 0.4 mA/cm2. Den anvendte strømstyrke er meget lav, og selvfølgelig kan strømstyrken ikke ukritisk øges.
Der sås en øget passagehastighed for en øget pulsvarighed af strømmen; man taler om puls/pauseforholdet, hvor puls angiver den procentvise tid, hvor strømmen er tilsluttet, mens pause angiver den procentvise tid, hvor strømmen er slået fra. Det højest anvendte puls/pauseforhold på 90/10 (4.5 msek/0.5 msek) og strømstyrken 0.4 mA/cm2 resulterede i en ca. 110 gange højere passagehastighed sammenlignet med passiv passage uden brug af iontoforese.
- Billedet viser en kindslimhinde fra svin, som anvendes til eksperimenterne. Kinderne hentes på et svineslagteri, så der bruges ikke egentlige forsøgsdyr til arbejdet. (Foto: Hanne Mørck Nielsen)
Udvikling af lægemidler
Laboratoriemodellen er bedst egnet til studier af et lægemiddelstof eller en farmaceutisk formulering i de indledende faser ved udvikling af et nyt lægemiddel. Det er efterfølgende nødvendigt at kontrollere virkningen af et nyt lægemiddel på levende dyr, inden det afprøves på mennesker i kontrollerede kliniske forsøg.
Ud fra de opnåede resultater vurderer vi, at iontoforese er en lovende metode til at fremme passage af lægemiddelstof over kindslimhinden og til samtidig at kunne styre koncentrationen af lægemiddelstof i blodbanen.
Ved at indgive en mindre mængde lægemiddelstof i forhold til indtagelse af en tablet mindskes risikoen for bivirkninger. Iontoforese er især attraktivt til at fremme optagelsen af elektrisk ladede lægemiddelstoffer, som har svært ved at passere slimhinder eller hud. Man undgår injektioner, og patienten kan selv tage sin medicin uden hjælp fra sundhedspersonale. Det vil også være muligt at efterligne en pulserende døgnrytme f.eks. af hormoner i blodbanen. Det kunne gøres ved et plaster på huden, som er programmeret til at afgive varierende mængder lægemiddelstof over et døgn eller en uge - f.eks. til forebyggelse af knogleskørhed hos midaldrende kvinder. Indgift af lægemiddelstoffer via kindslimhinden vil ligeledes kunne give en hurtig lindring af gennembrudssmerter i en kronisk smertebehandling.
Det er dog nødvendigt med yderligere undersøgelser for endeligt at kunne afgøre egnetheden af iontoforese; herunder er det vigtigt at afprøve, om de påtænkte farmaceutiske formuleringer er elektrisk og biologisk stabile.
- Hastighed for absorption af atenolol over svinekindslimhinder som funktion af passiv behandling eller strømbehandling.
Hent artiklen i pdf-format
