Kemikere overgår naturen

Derpå sagde Gud: "Jorden lade fremspire grønne urter, der bærer frø, og frugttræer, der bærer frugt med kerne, på jorden!" (1. Mosebog v. 11.) En vidtgående tolkning af skabelsesberetningen er, at Gud også skabte planterne for, at menneskene skulle kunne finde lindring og helbredelse for deres sygdomme. Det fremføres, at Gud har skabt lægemidler mod alle sygdomme, og det er blot menneskenes opgave at finde dem. Da Gud har skabt lægemidlerne, kan de umuligt forbedres - i følge dette dogme. Men moderne kemi kan faktisk overgå naturen.

Udgangspunktet for vor kemiske bedrift er naturstoffet thapsigargin, som er en meget kraftig hæmmer af en intracellulær calciumpumpe (SERCA). Når pumpen hæmmes, kan cellen ikke opretholde calciumbalancen og må dø.

Ved anvendelse af moderne teoretiske og eksperimentelle metoder har det været muligt at designe og syntetisere et molekyle, der bindes ti gange kraftigere til calciumpumpen end thapsigargin. Opdagelsen kan få betydning ved udvikling af kemoterapeutisk medicin, fordi indledende forsøg har vist, at thapsigargin synes at kunne danne basis for et lægemiddel mod prostatakræft.

Thapsigargin udvindes af middelhavsplanten Thapsia garganica L., som ikke har noget officielt dansk navn, men som ved en oversættelse fra engelsk kan kaldes giftig gulerod. Planten har gennem årtusinder været anvendt i folkemedicin. Frem til Anden Verdenskrig fremstillede man plastre, som blev sat på huden. Plantens indhold af hudirriterende forbindelser, primært thapsigargin, medfører en lokal irritation, der udover at fremkalde kløe også lindrer gigtsmerter.

Virkningen beror på, at det virksomme stof trænger ind gennem huden og ind i cellerne, f.eks. mastceller og andre celler, der kan udskille signalstoffer. Inde i cellerne blokerer thapsigargin calciumpumpen SERCA, der er afgørende for, at cellen kan opretholde sin calciumbalance. Kort tids ubalance får cellerne til at udskille signalstoffer, og det forårsager hudirritationen. Længere tids ubalance medfører celledød.

Da thapsigargin kun kan isoleres fra den vilde plante giftig gulerod, er det næppe muligt at fremskaffe nok af stoffet til en bæredygtig lægemiddelproduktion, med mindre man udvikler metoder til at dyrke planten i agerbrug. Derfor arbejder vi på at finde egnede alternativer til stoffet.

For at udvikle analoger af thapsigargin er det nødvendigt at forstå de kræfter, der får thapsigargin til at binde sig til calciumpumpen og blokere den. Her har det været afgørende, at det er lykkedes for en japansk forskergruppe at udkrystallisere pumpen sammen med thapsigargin. Ved en efterfølgende røntgenkrystallografisk analyse lykkedes det at kortlægge placeringen af alle de tunge atomer i komplekset, dvs. alle atomerne på nær brint.

Efter opklaringen af kompleksets tredimensionelle atomare struktur blev pumpens bindingssted for thapsigargin analyseret for at finde ud af, hvilke områder der binder sig til fedtopløselige dele af molekyler (lipofile områder), og hvilke områder der binder sig til vandopløselige dele af molekyler (hydrofile områder).

Et overraskende resultat er, at alle de hydrofile iltatomer i thapsigargin kun har beskeden betydning for bindingen til pumpen, og at molekylets tricykliske kerne primært bidrager ved at placere fragmenter af smørsyre, methylbutensyre og eddikesyre i korrekte rumlige positioner, så de kan vekselvirke med de lipofile områder i pumpen.

En dybtgående analyse af thapsigarginmolekylet viser, at de tre carbonylgrupper i fragmenterne af henholdsvis eddikesyre, octansyre og methylbutensyre rumligt sidder så tæt, at de tre carbonylgrupper tvinges til at være orienteret i forhold til hinanden. Ved indlejring af thapsigargin i bindingsstedet medfører den begrænsede fleksibilitet, at det elektronrige iltatom i thapsigargins eddikesyrecarbonylgruppe placeres i umiddelbar nærhed af den elektronrige aromatiske ring i aminosyren phenylalanin, der indgår som byggesten i calciumpumpen. Herved skabes en elektrostatisk frastødning, der svækker vekselvirkningen mellem proteinet og thapsigargin.

Såfremt analysen er korrekt, skulle en designet analog uden octanoylfragmentet binde sig kraftigere til bindingsstedet, fordi det nu er muligt for eddikesyrecarbonylgruppen at orientere sig således, at den ikke peger ind imod phenylringen i phenylalanin.

I designet af stoffet indgik tillige overvejelser om, at stoffet ville kunne fremstilles ud fra et andet naturstof end thapsigargin, nemlig (S)-carvon. I modsætning til thapsigargin kan er (S)-carvon billigt og let tilgængeligt; stoffet kan udvindes af kommen.

Alle stoffer findes i to spejlbilledformer, der er kemisk ens, men rumligt forskellige som højre og venstre hånd. Effekten af de to spejlbilledformer af et lægemiddelstof er ofte forskellige, fordi kun den ene spejlbilledform passer ind i den ønskede receptor. Ved at bruge den højredrejede spejlbilledform (S)-carvon som udgangspunkt for syntesen er det muligt kun at fremstille den ønskede spejlbilledform af det nye molekyle. Stoffet blev syntetiseret gennem sekvens på 34 trin, og en efterfølgende farmakologisk afprøvning viste, at stoffet bandt sig ti gange kraftigere til calciumpumpen end thapsigargin.

Ved anvendelse af avancerede beregningsmetoder til forudsigelse af organiske stoffers egenskaber, ved brug af røntgenkrystallografi til kortlægning af atomernes placering i biologiske makromolekyler bundet til lægemiddelstoffer og endelig ved anvendelse af moderne syntesemetoder har det altså været muligt at fremstille et stof, der binder sig ti gange bedre til et biologisk makromolekyle end naturstoffet. Kemikere kan overgå naturen.