Kommunikation og stress
Kroppen ser stress som et faresignal, og hjertekredsløbet, immunforsvaret, fordøjelsessystemet, sanseapparatet og hjernen gør sig klar til at møde faren. Kommunikationen mellem nervesystemet og immunforsvaret er en af nøglerne til at forstå kroppens reaktion.
Af Tine Holst Kjeldsen, Erik Wind Hansen, Jens Dencker Christensen og Lise Moesby.
Fra Lægemiddelforskning 2003
Stress er en fysisk eller psykisk belastning, der fremkaldes af negative stimuli. Årsagerne kan være fysiske, mentale eller følelsesmæssige.
Fysisk stress kan opstå ved smerte, kulde, varme, sult, infektion, inflammation eller hård fysisk udfoldelse. Psykisk stress kan skyldes bekymringer, ensomhed, dårlige arbejdsforhold eller et dårligt parforhold. Stress gennem længere tid slider på organismen. Tit kommer advarselssignalerne i form af smerter og træthed. Hvis man ignorerer signalerne, risikerer man at blive rigtig syg.
Stress forstyrrer kroppens funktion, hvilket kroppen naturligt nok ønsker at undgå. Derfor fyger signalerne gennem organismen i en intens kommunikation, der gør alle kroppens systemer - hjertekredsløbet, immunforsvaret, fordøjelsessystemet, sanseapparatet og hjernen - parat til at møde faren. Kroppens systemer kommunikerer med hinanden ved hjælp af neurotransmittere, hormoner, cytokiner og andre signalmolekyler.
Vi er interesserede i kommunikationen under den form for fysisk stress, der optræder i forbindelse med inflammation, en slags betændelsestilstand, som f.eks. kan opstå, når man får en infektion. En detaljeret forståelse af samspillet mellem nervesystemet og immunforsvaret kan forbedre mulighederne for at behandle inflammation.
Nerver og immunforsvar
- Ved at tilsætte farvestoffer til pituicytter fra hypofysen kan man bedre observere dem. Cellerne er lyserøde, og cellekernerne kan ses inde i hver enkelt celle som en rød kugle.
Ved undersøgelserne kigger vi på et bestemt område i kroppen. Lige under hjernen ligger hypofysen, en lille hormonproducerende kirtel, som består af tre lapper, hvoraf den bagerste kaldes baglappen. Hypofysebaglappen kan anvendes som model for kommunikationen mellem det neuroendokrine system og immunforsvaret.
Det neuroendokrine system består af nerveceller, som frigiver hormoner til blodet. Immunforsvaret er komplekst og består af mange typer celler lokaliseret forskellige steder i kroppen. Disse celler styres af signalmolekyler og bekæmper udefra kommende mikroorganismer som bakterier og virus. Hypofysen er forbundet med hjernedelen hypothalamus via hypofysestilken.
Lange nervetråde fra nervecellerne i hypothalamus munder ud i nerveterminaler i hypofysebaglappen. Den består bl.a. af gliaceller, der fungerer som støtteceller for nervecellerne. I hypofysebaglappen frigives de to hormoner vasopressin og oxytocin.
Hormonerne dannes i hypothalamus og transporteres via nervetråde til baglappen, hvor de udskilles fra nerveterminalerne og sendes ud i blodet. Vasopressin får nyrerne til at genoptage vand og holde på vandet i kroppen. Oxytocin er især kendt for at stimulere veerne under fødslen og bevirke, at mælken løber til brystet under amning.
Udskillelsen af vasopressin og oxytocin kan reguleres både i hypothalamus og i hypofysebaglappen. For tiden undersøger vi, om støttecellerne i baglappen er involveret i reguleringen af de to hormoner.
Forsøg med cellekulturer
- Pituicytter dyrkes i brønde. Cellerne sidder fast på bunden, og brønden er fyldt op med dyrkningsmedie (rødt). Lipopolysaccharid kan tilsættes dyrkningsmediet og få cellerne til at frigive signalmolekyler, bl.a. nitrogenoxid.
Vi bruger cellekulturer af pituicytter fra hypofysebaglappen til at simulere fysisk stress i form af inflammation, en slags betændelse, som bl.a. kan opstå i forbindelse med en infektion. Efter at have vokset og delt sig i 14 dage, blev cellerne stimuleret med et lipopolysaccharid, der fremkalder inflammation. Efter 24 timer blev dyrkningsmediet opsamlet, og vi målte den dannede mængde nitrogenoxid i dyrkningsmediet.
På den måde fandt vi ud af, at pituicytterne kan danne gassen nitrogenoxid, når de stimuleres med lipopolysaccharid. Nitrogenoxid fungerer som et signalmolekyle i samspillet mellem nervesystemet og immunforsvaret.
Når gliaceller stresses
- Hypofysen er en lille hormonproducerende kirtel, som består af tre lapper og ligger lige under den del af hjernen, der kaldes hypothalamus. Hypofysebaglappen kan anvendes som model for kommunikationen mellem det neuroendokrine system, der frigiver hormoner til blodet, og immunforsvaret.
Hypofysebaglappens støtteceller kaldes pituicytter, og de er den største population af celler i hypofysebaglappen. Cellerne omslutter de nerveterminaler, som udskiller vasopressin og oxytocin, og det menes derfor, at ændringer i deres funktion kan være med til at regulere frigivelsen af de to hormoner.
Pitiucytterne kan isoleres, så man kan lave forsøg udelukkende med dem. Her er det muligt at stresse cellerne ved at påvirke dem med et stof, der efterligner en infektion og forårsager inflammation.
Stoffet er et lipopolysaccharid, som indgår i en bestemt type bakteriers cellevæg, og som aktiverer immunforsvaret. I kroppen kan stoffet i store mængder medføre shock og alvorlig diarre, og i små mængder giver det feber.
Vi har sat fokus på, hvordan støttecellerne i hypofysen reagerer på den type stress. Ved at bestemme cellernes funktion kan man opnå indsigt i de reaktioner, kroppen sætter i værk, når den stresses af en infektion.
Når immunforsvaret aktiveres af lipopolysaccharid, dannes og frigives gassen nitrogenoxid sammen med immunforsvarets signalmolekyler. Nitrogenoxid er ofte til stede under inflammation, hvor gassen og andre signalmolekyler modulerer udskillelsen af vasopressin og oxytocin.
Derfor undersøgte vi, om pituicytter ved hjælp af lipopolysaccharid kunne stimuleres til at frigive nitrogenoxid - og det kunne de. Dette muliggør, at pituicytter under inflammation kan modulere udskillelsen af de to hormoner vasopressin og oxytocin fra hypofysebaglappen, og dermed bidrage til kommunikationen mellem det neuroendokrine system og immunforsvaret.
Det vides, at lipopolysaccharid i den intakte organisme øger udskillelsen af vasopressin og oxytocin markant. En stigning i udskillelsen af vasopressin betyder bl.a., at kroppen sparer på vandet, hvilket er meget hensigtsmæssigt under en infektion. Derimod er en stigning i udskillelsen af oxytocin uhensigtsmæssig i den sidste del af graviditeten, da det øger risikoen for abort.
Selve mekanismen bag den øgede udskillelse af de to hormoner i forbindelse med lipopolysaccharid er stort set ukendt. Vi håber at kunne være med til at forklare dele af denne mekanisme ved hjælp af vores forskning. Når mekanismen er klarlagt, kan det danne grundlag for udvikling af nye lægemidler.
