Kortlægning af årsager til hjerneødem ved leversvigt
Ved akut leversvigt ophobes vand i hjernen med stor risiko for, at patienten dør. Vi søger at identificere den faktor, der udløser væskeophobningen. Det kan åbne nye muligheder for udvikling af en medicinsk behandling, som kan forhindre hjerneødem.
Af Marianne Hald Larsen, Fin Stolze Larsen og Helmer Ring-Larsen.
Fra Lægemiddelforskning 2002
Fire ud af fem patienter med akut leversvigt dør. I de fleste tilfælde er dødsårsagen hjerneødem, som er en livstruende ophobning af væske i hjernen, der medfører øget intrakranielt tryk. Årsagen til væskeophobningen er en udvidelse af hjernens blodkar, som øger blodtilførslen til hjernen.
Desværre findes der ikke en effektiv behandling. Derfor er det af afgørende betydning at klarlægge de mekanismer, der udløser udvidelsen af blodkarrene. Hvis det lykkes, er der håb om, at der kan udvikles en målrettet behandling af patienterne.
Vi arbejder med at identificere den udløsende faktor gennem dyreforsøg, hvor rotter benyttes som en model for akut leversvigt. Ved dyreforsøgene er det muligt af undersøge, hvordan farmakologisk blokering af specifikke enzymsystemer og receptorsystemer i hjernen påvirker udviklingen af hjerneødem.
Komplikationer ved leversvigt
- Leverpatient på Rigshospitalets hepatologiske intensivklinik.
Hos raske mennesker sørger leveren for, at kroppens stofskifte forbliver i ligevægt. Det sker ved syntese af livsvigtige stoffer, ved omdannelse af cirkulerende molekyler og ved at udskille giftige stoffer med galden.
Ved leversygdomme bliver stofskiftet bragt ud af balance, hvilket ofte resulterer i nedsat funktion af andre organer. For eksempel har blodet svært ved at størkne, og der udvikles lavt blodtryk, nyresvigt og svigtende åndedræt. Samtidig er patienter med akut leversvigt ofte plaget af livstruende infektioner. Imidlertid er bevidstløshed på grund af hjerneødem den alvorligste komplikation, der kræver intensiv behandling, og er den hyppigste dødsårsag.
I Danmark behandles alle patienter med akut leversvigt på Rigshospitalets hepatologiske intensivklinik. I de senere år er behandlingen blevet forbedret med levertransplantation i de tilfælde, hvor det er muligt at skaffe en donorlever til tiden, samt med nye metoder til at erstatte leveren i en kort periode. Behandlingen er dog endnu mangelfuld og forhindrer ikke ødemdannelse. En egentlig organerstatning som dialyse ved nyresvigt findes endnu ikke, fordi leverens funktioner er for mangfoldige og komplicerede.
For at gøre behandlingen mere effektiv og nedbringe dødeligheden, må vi kende de sygdomsprocesser, der fører til udvikling af hjerneødem. Årsagen til hjerneødemet er sandsynligvis en kritisk stigning i hjernens blodtilførsel. Men den karudvidende faktor kendes ikke.
I et samarbejde mellem Danmarks Farmaceutiske Universitet og Hepatologisk laboratorium på Rigshospitalet, forsøger vi nu at identificere denne karudvidende faktor, der tilsyneladende ophobes i hjernen. Hvis det lykkes at finde årsagen til udvidelsen af blodkarrene, har man forudsætningen for en målrettet farmakologisk behandling og måske mulighed for at forebygge hjerneødem.
Ammonium og væskeophobning
- Ammonium-induceret hjerneødem kan kun delvis modvirkes af calcineurin inhibition. Figuren viser vandindholdet i hjernebarken efter behandling med placebo-placebo (1, n=6), placebo-ammonia (2, n=6), tacrolimus-placebo (3, n=6) og tacrolimus-ammonia (4, n=6).
- Figuren viser udviklingen i intrakranialt tryk (ICP) i fire forskellige behandlingsgrupper (n=6 x 4) over en forsøgsperiode på tre timer. Tacrolimus reducerer stigningen i ICP.
Ammonium er et affaldsstof fra kroppens stofskifte, som normalt fjernes ved, at leveren omdanner ammonium til urinstof, som udskilles med urinen.
Ved leversvigt ophobes ammonium i blodet, og affaldsstoffet trænger let gennem blod-hjernebarrieren. I hjernen er ammonium giftigt for nervecellerne. Derfor forsøger hjernens støtteceller, astrocytterne, som omslutter hjernens små blodkar, at fjerne ammonium.
Fjernelsen sker primært ved, at signalstoffet glutaminsyre omdannes til glutamin ved hjælp af enzymet glutaminsyntetase. Den akutte akkumulation af glutamin i astrocyterne fører imidlertid til forhøjede intracellulære koncentrationer af osmotisk aktive stoffer, som suger vand ind i cellerne og får dem til at svulme op.
Blokering af enzymet glutaminsyntetase med stoffet methionin sulfoximin har i eksperimentelle studier forhindret udviklingen af hjerneødem. Men desværre har stoftet adskillige uheldige bivirkninger, som forhindrer, at det kan anvendes til behandling af mennesker.
Blodkarudvidelse i hjernen
Andre faktorer har imidlertid også betydning for udvikling af hjerneødem. For eksempel kan nedkøling af kropstemperaturen til 33º C forhindre udvikling af hjerneødem til trods for, at hjernens glutaminindhold forøges. Nedkølingen forhindrer, at blodtilførslen til hjernen stiger.
Dét understreger, at blodkarudvidelsen i hjernen er af direkte betydning for udvikling af hjerneødem. Antagelselsen underbygges af, at methionin sulfoximin ikke kun forhindrer akkumulationen af glutamin i astrocyterne, men først og fremmest modvirker karudvidelsen i hjernen.
Altså er der to forhold, der har afgørende betydning for udvikling af hjerneødem, nemlig ændringer i hjernens glutaminsyre- glutamin-cyklus og udvidelse af hjernens blodkar.
Kvælstofilte frikendt
Dyreforsøg har vist, at hjernens ekstracellulære koncentration af glutaminsyre er forhøjet ved akut leversvigt på trods af det øgede forbrug af stoffet inde i astrocytterne. Vi har arbejdet med den hypotese, at ændringerne i hjernens koncentration af glutaminsyre indtræffer før stigningen i hjernens blodtilførsel.
Hos patienter med akut leversvigt har vi ved hjælp af avanceret teknik været i stand til foretage mikrodialyse af patienternes hjerne og bl.a. målt på glutaminsyre. Det viser sig faktisk, at karudvidelsen sker efter, at koncentrationen af glutaminsyre er steget, hvilket bekræfter resultaterne fra dyreforsøgene.
Årsagen til at koncentrationen af glutaminsyre stiger uden for cellerne er muligvis relateret til problemer med at transportere frigjort glutaminsyre ind i cellerne igen.
Den frie glutaminsyre antages at kunne aktivere receptorer på astrocyterne, hvilket fører til indstrømning af calcium i cellerne. Resultatet er en øget produktion af kvælstofilte (NO), som kunne være det signalstof, der foranlediger blodkarudvidelsen Forsøg med lægemiddelstoffer, som blokerer dannelsen af kvælstofilte, har imidlertid vist, at dette ikke kan forhindre karudvidelsen i hjernen. Kvælstofilte er med andre ord ikke involveret i udvidelse af blodkarrene og hjerneødem ved akut leversvigt.
Vi har også undersøgt effekten af en gruppe lægemidler, der kaldes calcineurin-inhibitorer, og som normalt bruges for at undgå afstødning ved transplantationer. Man ved imidlertid også, at lægemidlerne får blodkarrene i hjernen til at trække sig sammen ved at nedsætte produktionen af kvælstofilte. Stofferne var kun i ringe grad i stand til at forhindre udvikling af hjerneødem og forhøjet tryk i hjernen.
Prostaglandiner og karudvidelse
- Når leveren svigter, ophobes affaldsstoffet ammonium i blodet, hvilket får blodkarrene i hjernen til at udvide sig. Figuren viser sammenhængen mellem blodgennemstrømningen (CBF) og vandindholdet i hjernen hos rotter, der gives infusion af ammoniumklorid.
Vore forsøg har imidlertid vist, at gigtmidlet indometacin kan forhindre udvidelsen blodkarrene og kortvarigt nedsætte det intrakranielle tryk ved hjerneødem. Effekten af indometacin har hidtil været antaget at bero på en blokering af de såkaldte COX-enzymer, der er ansvarlige for produktionen af prostaglandiner, som virker karudvidende.
Indometacin påvirker imidlertid også andre enzymer, som er involveret i den videre omsætning af prostaglandinerne i stofskiftet. Specielt astrocytternes cytokrom-P450-enzymsystem synes at medvirke til den videre metabolisme af visse prostaglandiner, og nogle af stofskifteprodukterne har stærke karudvidende egenskaber. I øjeblikket undersøger vi effekten af indometacin og stoffet proadifen, som hæmmer aktiviteten af cytokrom-P450-enzymerne. Endnu har vi dog ikke indsamlet konklusive data.
En kortlægning af årsagen til udvikling af hjerneødem vil åbne muligheder for farmakologisk at forhindre den livstruende komplikation. Selektiv blokering af enten glutaminsyrereceptorerne eller cytokrom-P450-enzymere i hjernen er nærliggende muligheder, der måske kan åbne vejen for en mere forbyggende og mindre intensiv krævende behandlingsstrategi ved akut leversvigt. Begge dele undersøges aktuelt.
