Lægemiddel mod prostatakræft
Med udgangspunkt i en gammel lægeplante samarbejder en gruppe ved Danmarks Farmaceutiske Universitet med Johns Hopkins Oncology Center om at udvikle et lægemiddel mod prostatakræft, der for tiden ikke kan helbredes, hvis kræften har bredt sig. I øjeblikket afprøves et meget lovende stof.
Af Søren Brøgger Christensen, Carsten Milter Jakobsen, John T. Isaacs og Samuel R. Denmeade.
Fra Lægemiddelforskning 2002
Prostatakræft dræber hvert år et stort antal mænd i den vestlige verden. En typisk prostatakræftknude indeholder to celletyper. Den ene type kræftceller kan uskadeliggøres med medicin, men den anden celletype er ufølsom over for behandlingen. Disse celler vokser desuden meget langsomt, hvorfor det er svært at slå dem ihjel ved kemoterapi, idet konventionel kemoterapi udnytter, at de fleste kræftceller vokser meget hurtigt. Ny forskning på DFH og Johns Hopkins Oncology Center i USA giver imidlertid håb om, at det kan blive muligt at uskadeliggøre de langsomt voksende kræftceller i prostatakræft.
Giftig gulerod
- Fra plante til aktivt indholdsstof.
Det nye og lovende lægemiddel stammer fra skærmplanten Thapsia garganica, der vokser som ukrudt i mange middelhavslande.
Planten har ikke noget dansk navn, men på arabisk kaldes den giftig gulerod. Plantens giftige egenskaber har været kendt i årtusinder.
Allerede botanikkens fader Theophrastos, som levede mellem 372 og 287 f.Kr., beskrev de hudirriterende egenskaber af plantens saft.
Til trods for den tusindårige anvendelse af planten var det først midt i 1970-erne, at en gruppe ved Danmarks Farmaceutiske Universitet som de første isolerede de hudirriterende indholdsstoffer og opklarede deres struktur. Det dominerende stof blev kaldt thapsigargin.
Virkningsmekanismen
Biokemiske studier har vist, at thapsigargins eneste effekt er, at det standser en pumpe, der regulerer koncentrationen af calciumioner inde i cellerne. Calciumioner har en meget vigtig funktion som regulator af en række funktioner, heriblandt udskillelse af signalstoffer.
Når thapsigargin slukker for pumpen, stiger koncentrationen af calciumioner i cellevæsken og udskillelsen af signalstoffet histamin øges, hvilket fremkalder blærer og irritation af huden. Det forklarer thapsigargins og dermed plantens hudirriterende effekt.
På lidt længere sigt får den øgede calciumionkoncentration cellen til at begå selvmord. Alle celler er programmeret til at begå selvmord, hvis de modtager særlige signaler. Da udløsningen af selvmord er uafhængig af, hvor hurtigt cellen deler sig, er thapsigargin et stof, der kan dræbe alle celler, også de meget langsomt voksende prostatakræftceller.
Netop thapsigargins brede virkning har indtil nu været stoffets begrænsning som lægemiddel, for hvordan kan man opnå, at thapsigargin kun slår prostatakræftceller ihjel uden at dræbe organismens øvrige celler?
- A: Normalt holder SERCA-pumpen (SP) koncentrationen af calciumioner (gule prikker) lav i cellevæsken ved at pumpe ionerne ind i intracellulære calciumionlagre (ER). B: Hvis pumpen blokeres f.eks. med thapsigargin (TG), siver calciumionerne ud af lagrene.
Samtidigt åbnes en kanal i cellemembranen (PK), og calciumioner strømmer ind fra væsken uden for cellen. Det medfører en usædvanligt høj koncentration i cellevæsken. En pumpe i cellemembranen (PP) forsøger at fjerne calcium-ionerne. Resultatet er en række ukontrollerede reaktioner i cellen; til sidst programmeret selvmord.
En kugle med navn på
- Det lovende middel mod prostatakræft er et protein, som er bundet til en variant af plantegiften thapsigargin (HSSKLQC=ONHTG). Forbindelsen spaltes af enzymet PSA i umiddelbar nærhed af de PSA-frigørende prostatakræftceller (KC), hvorefter thapsigargin (TG) trænger ind i cellerne og fremkalder selvmord. I blodbanen (BK), som ses til venstre, inaktiveres PSA. Derfor spaltes lægemiddelstoffet ikke, og thapsigargin frigives ikke i blodet.
Nøglen til at målrette thapsigargin er et enzym (PSA), som prostataceller udskiller. Enzymet regulerer, hvor tyktflydende sædvæsken er. Proteiner i blodet inaktiverer enzymet, så det kun er virksomt i umiddelbar nærhed af de celler, som udskiller det.
Enzymet regulerer sædvæskens egenskaber ved at spalte nogle proteiner. Disse proteiner har en meget særpræget opbygning, og kun nært beslægtede proteiner kan blive spaltet af enzymet.
Som nævnt virker thapsigargin ved at standse en pumpe, der findes inde i cellerne. Ved at knytte thapsigargin til et protein fremkommer der et stof, som er for stort til at trænge ind i en celle, og som derfor ikke har nogen effekt på raske celler. Men hvis thapsigargin bindes til et protein, der kun kan spaltes af PSA-enzymet, opnår man, at thapsigargin frigøres nær ved de celler, der udskiller PSA. Thapsigargin vil derfor udelukkende trænge ind i og fremkalde selvmord i de prostataceller, der frigør enzymet.
Thapsigargins opbygning gør det imidlertid umuligt at binde et protein til molekylet. Udfordringen bestod derfor i at omdanne thapsigargin til en forbindelse, der ligesom thapsigargin kan trænge ind i cellen og fremkalde selvmord, men som også kan bindes til et ønsket protein. Det er nu lykkedes at udvikle en forbindelse med de ønskede egenskaber: Stoffet spaltes af PSA, og spaltningsproduktet trænger ind i cellerne, hvor det får cellen til at begå selvmord. Stoffet er blevet afprøvet i dyreforsøg. Her fik nogle mus indpodet både prostatakræftceller og en anden type kræftceller, der ikke frigør PSA. Derefter blev musene behandlet med den fremstillede forbindelse.
Til vores store tilfredshed skete der en markant reduktion i prostatakræftknuderne, hvorimod den anden kræftform uhæmmet voksede videre. De meget opmuntrende resultater giver god grund til at fortsætte projektet.
I skranken på apoteket?
Til trods for at projektet har ført frem til meget lovende mulige lægemidler, bør det understreges, at der stadig er meget lang vej, før vi har et lægemiddel. Endnu er stoffet kun afprøvet i små mus. Selv om det også viser sig meget lovende i større dyr, vil den ultimative prøve være, om stoffet er virksomt i mennesker og ikke medfører alt for store bivirkninger. Der kan være adskillige faldgruber, inden vi når så langt. Men når det er sagt, skal der ikke være tvivl om, at de meget lovende resultater i øjeblikket gør os meget optimistiske.
Et meget spændende aspekt ved projektet er, at thapsigargin dræber alle celler, uanset hvor hurtigt de deler sig. Mange kræftformer har ligesom prostatakræft unikke egenskaber, der gør, at thapsigargin i princippet bør kunne målrettes mod en række forskellige kræftformer.
Prostatakræftceller udskiller PSA, andre kræftceller udskiller andre enzymer med andre egenskaber og endelig har nogle typer kræftceller særlige proteiner bundet til overfladen. Alle disse egenskaber giver spændende muligheder, som bør undersøges.
Moralen kan meget vel vise sig at være, at en tusindårig gammel viden om planter i kombination med moderne forskningsmetoder og ekspertise kan føre frem til nye lægemidler, der kan behandle sygdomme, som lægevidenskaben i dag er magtesløs overfor.
