Lægemidler fra naturen: fortid eller fremtid?

Naturen har traditionelt været den vigtigste kilde til nye lægemidler, men efterhånden er screening af ekstrakter af mikroorganismer og planter erstattet af screening af syntetiske stofbiblioteker. Men krisen kradser i den farmaceutiske industri. Tiden er inde til at bringe naturstoffer tilbage på banen.

Den globale lægemiddelindustri er i krise. Der registreres overraskende få nye lægemidler, og ofte er der tale om nye anvendelser eller modifikationer af gammelkendte stoffer. Krisen kompliceres yderligere af, at et stigende antal lægemiddelkandidater må forkastes på et så sent stadium i udviklingsprocessen, at store investeringer har været spildt. Konsekvensen er, at pipelinen tørrer ud. I 2006 blev der kun markedsført 13 lægemiddelstoffer med nye kemiske strukturer – det laveste antal nogensinde.

I de seneste årtier har medicinalindustrien ledt efter nye "mirakelkure" for at opnå øget produktivitet og indtjening, og der er blevet satset stærkt på brugen af teknologiske nyskabelser såsom kombinatorisk kemi, automatiseret screening af store syntetisk fremstillede stofbiblioteker samt biostrukturbaseret design.

Miraklerne er dog udeblevet, og de fordele, som forventedes af sekvenseringen af det humane genom, lader stadig vente på sig. Forsøg på at reducere omkostningerne gennem omfattende fusioner har tilsyneladende heller ikke løst problemerne. Disse alarmsignaler burde anspore medicinalindustrien til at finde nye indgangsvinkler til lægemiddeludvikling eller vende tilbage til tidligere succesfulde veje. En af mulighederne kunne være udvikling af mere effektive metoder til undersøgelse af ekstrakter af bakterier, svampe, planter og andre levende organismer.

Traditionelt har naturstoffer været den vigtigste inspirationskilde til udvikling af nye lægemidler. En tredjedel af alle nye lægemidler baseret på små organiske molekyler, som blev godkendt på verdensplan i perioden fra 1981-2006, var naturstoffer eller derivater af naturstoffer. Blandt antibiotika og anticancermidler er andelen endnu højere. Selv om naturstoffer i mange tilfælde kan bruges som lægemidler direkte eller efter en kemisk modificering – såkaldt semisyntetiske stoffer – skal de ofte gennemgå en lang videreudvikling, hvor medicinalkemikere fremstiller et mere effektivt lægemiddel med færre bivirkninger. Medtager man disse rent syntetiske stoffer fremstillet med inspiration i en naturstofstruktur, kan ca. to tredjedele af samtlige lægemidler markedsført i ovenstående periode spores tilbage til naturstoffer.

I lyset af ovenstående er det bemærkelsesværdigt, at naturstofforskning praktisk taget er ophørt i de store veletablerede medicinalvirksomheder, så den nu kun varetages af akademiske miljøer og mindre, ofte nystartede, virksomheder. Grunden til den ringe interesse for naturstofbaserede drug discovery-programmer i de store farmaceutiske selskaber er antagelig praktiske vanskeligheder såsom problemer med at teste naturlige ekstrakter i moderne systemer til high-throughput screening. Dette skyldes bl.a., at naturlige ekstrakter som regel indeholder store mængder polyphenoler og lipider, som giver anledning til vildledende resultater.

En af de store udfordringer ved opdagelse af nye biologisk aktive naturstoffer er, at en organisme kan producere forskellige naturstoffer under varierende forhold, dvs. at kemodiversiteten i en organisme påvirkes af det ydre miljø. Dette skaber flere udfordringer. Dels kan kemisk udforskning af en bestemt organisme rammes af manglende reproducerbarhed, dels vil en undersøgelse foretaget under visse forhold kun afsløre en brøkdel af den mulige kemodiversitet i form af nye naturstofstrukturer.

Øget kendskab til biosyntesen af naturstoffer og dens genetiske styring har åbnet nye muligheder, specielt for stoffer som produceres af bakterier og svampe. Ved genetisk manipulation af mikroorganismernes biosynteseveje er det muligt at opnå nye og uventede naturstofstrukturer. Der er allerede fremstillet hundredvis af nye "unaturlige naturstoffer" ved hjælp af kulturer af mikroorganismer dyrket i laboratoriet. Samtidig udforskes nye naturlige miljøer – økologiske nicher – for organismer, som kan producere ukendte og spændende naturstoffer under de særlige forhold, der hersker i disse nicher.

For at kunne udforske ovennævnte nye muligheder må man være i stand til at strukturopklare selv små mængder naturstoffer i meget komplekse blandinger. Ved at anvende nye strukturopklaringsteknikker, der kun kræver små mængder biologisk materiale, undgås tidskrævende og kostbar dyrkning eller indsamling i større skala. Samtidig bliver anvendelsen af sjældne organismer eller udrydningstruede planter både praktisk muligt og økologisk acceptabelt.

Den vigtigste metode til strukturopklaring af naturstoffer er kernemagnetisk resonansspektroskopi (NMR). Traditionelt har NMR-spektroskopiske analyser krævet flere milligram stof, men isolering og oprensning af milligram-mængder af rene naturstoffer kræver ofte måneders arbejde samt store mængder af det naturlige udgangsmateriale. Sidst, men ikke mindst resulterer arbejdet tit i isolering af allerede kendte naturstoffer, hvilket oftest er spild af tid.

Naturstofgruppen på Det Farmaceutiske Fakultet udvikler nye NMR-metoder, som gør det muligt på få dage at skabe udførlig viden om selv de naturstoffer, som kun er til stede i meget ringe mængde i naturlige ekstrakter – endda uden at isolere stofferne i traditionel forstand. Dette er muligt ved at kombinere NMR med væskekromatografi (HPLC), der adskiller stofferne, samt fastfaseekstraktion (SPE) i én integreret arbejdsproces, som er hurtig og effektiv. Arbejde, der før tog måneder, kan nu gennemføres på få dage. Derved ydes der også et tiltrængt bidrag til den ellers langvarige dereplikation – en proces i udforskningen af biologisk aktive prøver med henblik på at identificere og eliminere allerede kendte bestanddele.

HPLC-SPE-NMR er således en af de teknologier, som kan være med til at bringe naturstoffer tilbage til drug discovery-programmerne i den farmaceutiske industri.

Naturstofgruppen udvikler også andre teknologier, som kan medvirke til at effektivisere jagten på nye lægemiddelkandidater. Således arbejder vi med avancerede metoder til syntese af naturstofanaloger, automatiserede syntesemetoder til at danne stofbiblioteker med øget kemodiversitet, udvikling af forbedrede testsystemer til bestemmelse af biologisk aktivitet samt moderne analysemetoder til karakterisering af naturlægemidler. Alle disse metoder er små brikker i et større puslespil, som samlet skal give naturstoffer en hovedrolle i udviklingen af de næste generationer af lægemidler.