Modificerede allergener til allergivaccine
Allergi er blevet en folkesygdom. Undersøgelser af de allergifremkaldende stoffers struktur og vekselvirkning med immunforsvarets antistoffer er et vigtigt skridt til forbedring af behandlingen af allergi.
Af Birthe Ross Johannessen, Lars K. Skov, Jette Sandholm Kastrup og Michael Gajhede.
Fra Lægemiddelforskning 2005
Det er en dejlig sommerdag, vejret er skønt og solen skinner. De fleste er ude og nyde det gode vejr, men det er ikke en selvfølge for alle. For pollenallergikere er det meget ubehageligt at gå en tur på en sommerdag, fordi det giver løbende næse og røde, irriterede øjne. Over en million danskere lider af en eller anden form for allergi og generes i større eller mindre grad af det. Antallet er stadig stigende.
Det er fortsat et mysterium, hvorfor vi bliver allergiske, men det står helt klart, at lidelsen er relateret til fejlfunktioner i vores immunforsvar. Immunsystemets opgave er at forsvare os, når der kommer fremmede stoffer eller organismer ind i kroppen, for eksempel parasitter, bakterier og vira eller normalt uskadelige stoffer fra birkepollen eller husstøvmider. Når et stof er identificeret som fremmed, binder kroppens antistoffer sig til det fremmede stof og sørger for, at stoffet bliver optaget af celletyper, som kan nedbryde det.
Imidlertid kan der ske fejl i immunsystemet, så stoffer fra for eksempel birkepollen forårsager, at der dannes større mængder af andre antistoffer end de mest almindelige. Immunsystemets celler i kroppen vil nu reagere over for det fremmede stof ved at udsende histaminer, som skaber ubehag i form af kløe, nysen og rindende øjne.
- Husstøvmider indeholder flere forskellige allergener, bl.a. allergenet Der f 2.
Allergener, allergi og vaccination
Allergener er stoffer, som fremkalder en allergisk reaktion. De kan for eksempel komme fra græspollen og birkepollen, husstøvmider eller døde hudceller fra hunde og katte.
Forskellige slags molekyler med vidt forskellige funktioner kan være allergener. Nogle allergener virker for eksempel som enzymer, men mange allergeners funktion er ukendt, og præcis, hvad der gør et stof til et allergen, er endnu uopklaret. Det er heller ikke entydigt fastlagt, hvorfor nogle mennesker udvikler allergier og andre slet ikke. Endnu et ubesvaret spørgsmål er, hvorfor nogle individer er allergiske over for stoffer fra birkepollen og andre over for stoffer fra kattepels.
Mange lægemidler kan dæmpe symptomerne på allergi, men vaccination er den eneste behandling, der kan helbrede sygdommen. Vaccinationen behandler både symptomerne og selve årsagen til allergien. Når en allergiker vaccineres med relativt store mængder af allergenet over en længere periode, vil de allergiske symptomer mindskes, og ofte bliver man helt helbredt for sin allergi. Allergivaccinen forebygger også udvikling af astma, som ofte opstår hos allergikere.
Der kan dog være bivirkninger ved vaccinen. Ved indsprøjtninger af allergenet kan der i sjældne tilfælde ske det samme som ved inhalation af stoffet, og der kan komme en akut, allergisk reaktion, som fører til blodtryksfald, opkastning og åndedrætsbesvær. Bivirkningerne kan i allerværste tilfælde være dødelige.
Proteinoverflader og krydsreaktivitet
- Øverst sammenlignes overfladerne af allergenerne Der f 2 og Der p 2, som stammer fra nært beslægtede husstøvmider. Figuren til højre er drejet 180 grader. Ens områder i de to allergener er farvet røde, og forskellige områder er farvet gule. Det ses, at overfladen på de to allergener er næsten ens, og det indikerer, at allergenerne krydsreagerer, fordi de vil se ens ud for et antistof.
Nederst sammenlignes overfladen af Der f 2 med overfladen af allergenet Lep d 2, der stammer fra en fjernt beslægtet husstøvmide. Farverne viser, at de to allergener er meget forskellige.
Derfor er der ikke så stor sandsynlighed for, at allergikere vil opleve krydsreaktivitet mellem de to midearter.
En måde at prøve at undgå disse bivirkninger er at forsøge at ændre styrken af vekselvirkningerne mellem allergenerne i vaccinen og immunsystemets molekyler, så immunforsvaret reagerer hensigtsmæssigt på vaccinationen.
For at kunne modificere vekselvirkningen er det vigtigt at kende allergenernes overflade og dermed deres tredimensionelle struktur. Overfladen på allergenet er bestemmende for, hvordan kroppen vil reagere, fordi det er på overfladen, at immunsystemets antistoffer bindes. Selv små ændringer på allergenets overflade kan ændre antistoffernes binding og dermed forandre immunsystemets måde at reagere på.
Allergener er næsten altid proteiner, og et allergens reaktion med immunsystemets molekyler kan forandres markant ved en minimal ændring af proteinets overflade, for eksempel udskiftning af en aminosyre. Små ændringer på allergenets overflade kan derfor også medføre, at de ubehagelige bivirkninger ved allergivaccinen undgås.
Med kendskab til allergenernes overflade kan man også bedre forudsige hvilke andre allergener, der kan forårsage, at en allergiker oplever krydsreaktivitet mellem forskellige allergikilder. Allergikere oplever ofte krydsreaktivitet, for eksempel er det almindeligt at være allergisk over for både birkepollen og visse æbler. Det skyldes, at æbler og birkepollen indeholder allergener med overflader, som er meget lig hinanden.
I samarbejde med firmaet ALK-Abelló, som producerer allergivacciner, har vi bestemt den tredimensionelle struktur og analyseret krydsreaktivitet for en række allergener, bl.a. allergenet Der f 2, som udskilles af husstøvmider. Kendskabet til disse strukturer af allergener er et skridt på vejen mod sikrere allergivacciner.
Allergener er oftest proteiner
- Tredimensionel struktur af allergenet Der f 2
Allergener er normalt proteiner. Proteiner er opbygget af en lang kæde af byggesten, som kaldes aminosyrer. Der findes 20 forskellige naturligt forekommende aminosyrer.
Kæden af aminosyrer folder sig sammen på en bestemt måde og danner således proteinets tredimensionelle struktur, som bestemmer dets funktion. Når strukturen er kendt, kan man analysere sammenhængen mellem proteinets struktur og dets funktion og undersøge, hvordan proteinet vekselvirker med andre proteiner på atomart niveau.
Allergenet Der f 2 fra husstøvmider er et protein, som er opbygget af 129 aminosyrer. Proteinet danner nærmest en sandwich med et indvendigt hulrum, hvor der er fanget et andet molekyle. Den biologiske funktion af Der f 2 kendes endnu ikke.
