Molekylær biofarmaci -når medicin skyder genvej!

Lægemiddelstoffer, som indtages gennem munden, skal kunne passere tarmvæggen. Her findes der membrantransportører, som fragter næringsstoffer fra tarmen til blodet, mens andre transportører pumper giftstoffer den modsatte vej. Molekylære interaktioner mellem lægemiddelstoffer og membrantrans­portørerne er afgørende for lægemiddelstoffernes biotilgængelighed.

Langt de fleste lægemidler kommer ned i tarmen efter ind­tagelse gennem munden (se nedenfor). Før lægemidlet kan virke, må det aktive lægemiddelstof først passere tarmvæg­gen og dernæst blive ført med blodet hen til det ønskede sted i kroppen. Den hastighed, hvormed stoffet når frem, og den andel af dosis, som kommer helt hen til virknings­stedet, angiver et lægemiddelstofs biotilgængelighed. Ved udvikling af nye lægemidler er målet at opnå en høj biotil­gængelighed; altså at få mest muligt lægemiddelstof frem til virkningsstedet tilstrækkeligt hurtigt.

Et lægemiddelstofs fysisk-kemiske egenskaber medfører ofte, at det har svært ved at passere tarmvæggen, som er en beskyttelsesbarriere mod uønskede stoffer. Men tarm­væggen har også en anden funktion; nemlig at sende næ­ringsstoffer til blodet. Næringsstoffer bliver optaget fra tarmvæsken via membrantransportører, som sidder i tarmvæggen. Hvis man kan få lægemiddelstof­fer til at ligne næringsstoffer, kan trans­portørerne udnyttes som en smutvej gennem tarmen og dermed bruges til at forøge lægemiddelstoffers biotilgængelighed. I molekylær biofarmaci karakteriseres inter­aktioner mellem membrantrans­portører og lægemiddelstof­fer med udgangspunkt i basal kemisk, biokemisk og molekylærbiologisk viden, og på den baggrund kan der udvikles lægemiddelstoffer med høj bio­tilgængelighed.

PAT1 står for proton-og-aminosyre transportør 1. Transpor­tøren er et protein bestående af 476 aminosyrer, og den fin­des bl.a. i tarmvæggen. Proteinet danner en slags lomme, hvori frie aminosyrer fra føden kan bindes. I bindingslom­men er der kun plads til en enkelt aminosyre, og denne ami­nosyre skal være neutralt ladet og have en bestemt struktur. Derfor er det kun aminosyrer som glycin, prolin, alanin og tryptofan, som kan glide ind i lommen.

Når fx glycin bevæger sig ind i lommen og bindes, ændrer PAT1 facon, og via strukturændringen fragtes glycin gen­nem tarmbarrieren og ind i kroppens blodbane. Nogle sig­nalstoffer og lægemiddelstoffer ligner glycin, alanin og pro­lin så meget, at de kan bindes i lommen og dermed benytte transportøren. På denne måde optages neurotransmitteren GABA, antibiotika som D-cycloserin samt en gruppe læge­middelstoffer til behandling af kræft. Ved hjælp af PAT1 kan disse stoffer passere tarmvæggen, så de bliver sendt rundt med blodet til det sted i kroppen, hvor der er brug for dem.

I tarmen findes også membrantransportøren BCRP, som er en af kroppens beskyttelsesmekanismer mod skadelige stof­fer. BCRP er en udsmidningstransportør, fordi den ekspederer specifikke stoffer tilbage til tarmen fra blodet. Fx forhindrer transportøren, at visse kræftfremkaldende stoffer bliver opta­get i kroppen. Det gælder bl.a. for PhIP; et kræftfremkalden­de stof, som dannes, når kød grilles eller steges kraftigt.

BCRP fjerner ikke kun skadelige stoffer fra blodet, men for­hindrer også nogle lægemiddelstoffer i at blive optaget i kroppen. Absorptionen af lægemiddelstoffet glibenclamid bliver eksempelvis modvirket af BCRP. Glibenclamid bruges af patienter med sukkersyge for at sænke blodsukkeret. Heldigvis er der i tarmen en optagstransportør, OATP-B, som fragter hormonstoffer ind i blodet, og OATP-B kan også transportere glibenclamid. Derfor er biotilgængeligheden af glibenclamid alligevel så stor, at lægemiddelstoffet kan an­vendes til behandling af sukkersyge (se figuren til højre).

En transportør kan kun flytte et vist antal molekyler ad gan­gen, og det forhold kan ændre biotilgængeligheden af et lægemiddelstof, hvis der er konkurrence om transportøren. Når BCRP-transportøren for eksempel er optaget af PhIP, kan den ikke samtidigt smide glibenclamid ud fra blod­banen (se figuren til højre). Derved optages mere gliben­clamid, og sukkersygepatienten vil få en højere dosis af glibenclamid end ellers, hvilket resulterer i, at blodsukkeret bliver for lavt. Det er således vigtigt at vide, om lægemid­delstoffer er substrater for transportører, da dette kan have stor indflydelse på stoffernes biotilgængelighed samt for mulige bivirkninger forårsaget af vekselvirkninger med lev­nedsmidler eller andre lægemiddelstoffer.