Morfin – nye aspekter ved 200 år gammel lægemiddelstof
I kroppen nedbrydes morfin bl.a. til stoffet M6G, som ved injektion lindrer smerter med færre bivirkninger end moderstoffet morfin. Et nyt mål er at gøre M6G egnet til indtagelse i tabletter eller mikstur.
Af Hanne Villesen, Niels-Henrik Jensen, Steen Honoré Hansen og Lona Christrup.
Fra Lægemiddelforskning 2005
- Råopium udvindes af opiumvalmuens frøkapsel.
Morfin er den gyldne standard blandt stærke smertestillende lægemidler, men på trods af, at morfin har været kendt og anvendt i snart 200 år, mangler der stadig viden om virkningen af stoffet og dets metabolitter.
Det var den tyske farmaceut Friedrich Wilhelm Adam Sertürner, der først isolerede og senere renfremstillede morfin fra råopium. Sertürner blev født i 1783 og døde i 1841.
Hans arbejde med råopium udviklede sig over mange år, hvilket har resulteret i forvirring omkring tidspunkterne for isolering og renfremstilling af morfin. Det er imidlertid nu bred enighed om, at den første publikation, hvori isoleringen af morfin er beskrevet, udkom i 1806. Her beskrives et stof isoleret fra opium, som blev navngivet "morphium" efter den græske drømmegud Morpheus. Sertüner gav lidt under et gram af stoffet til fire hunde, som alle fik kramper og blev trætte og bedøvede, men ikke faldt i søvn, så med vore dages viden om morfins virkning er det helt klart, at stoffet må have været meget urent.
I 1817 offentliggjorde Sertürner en metode til oprensning af den urene morfin. Isolering og oprensning fandt sted ved at ekstrahere råopium med varmt vand og herefter udfælde rene morfinkrystaller med salmiakspiritus. For at bevise, at krystallerne havde de samme farmakologiske virkninger som råopium, gav han 60 mg af stoffet til tre af sine studenter. Dette er det dobbelte af den mængde, man i dag giver til patienter, der får morfin for første gang. Studenterne overlevede, men oplevede opkastning, forstoppelse, en voldsom træthedsfornemmelse samt hovedpine, som først forsvandt efter flere dage. Alle er eksempler på symptomer, der nu kendes som morfins bivirkninger.
Nedbrydning af lægemidler i kroppen
- Friedrich Wilhelm Adam Sertürner isolerede morfin fra råopium i 1806 og testede det nye stof på hunde - og senere på studerende. (Maleria af Robert Thom).
Metabolitter er betegnelsen for omdannelsesprodukter af lægemiddelstoffer. Metabolitter dannes primært i leveren med det formål at lette udskillelsen fra organismen. Metabolitter er oftest meget mere vandopløselige end deres moderstof, hvilket betyder, at de fordeler sig på en anden måde i kroppen og lettere udskilles med urinen.
Nogle metabolitter er uden egen farmakologisk effekt, mens andre selv besidder en farmakologisk virkning, som enten kan bidrage til de ønskede effekter, der ses efter indgift af et lægemiddel, eller til uønskede bivirkninger.
Metabolitter med forskellig virkning
Først mere end hundrede år senere, i 1927, blev man klar over morfins kemiske struktur. I 1954 blev morfins hovedmetabolit morfin-3-glucuronid (M3G) identificeret, og senere, i 1970, lykkedes det at identificere endnu en metabolit, morfin-6-glucuronid (M6G).
Forsøg i mus og rotter viste, at M3G ikke selv havde nogen smertestillende virkning, mens M6G besad en smertestillende effekt, større og længevarende end morfins. Dyreforsøgene tydede desuden på, at indgift af M6G ikke gav anledning til bivirkninger i samme grad som indgift af morfin.
Disse resultater betød, at hvis det var muligt at renfremstille M6G til brug i mennesker, ville man have et effektivt smertestillende lægemiddelstof, som ikke gav anledning til de bivirkninger i form af kvalme, opkastning, træthed og forstoppelse, som normalt plager patienter i langvarig smertebehandling med morfin. Og da varigheden af M6G's virkning også er længere end morfins, ville man samtidigt kunne reducere antallet at daglige doser.
Opioider og smertelindring
Opioider er smertestillende stoffer, prototypen er morfin som udvindes af opiumvalmuens frøkapsel. De mest kendte opioider er morfin, kodein, heroin og metadon. Opioiderne virker ved at binde sig til specifikke opioide receptorer på nervecellerne, og man har i dag kendskab til tre undertyper. Den vigtigste og hyppigst forekommende opioide receptor i centralnervesystemet, er μ-receptoren. Kroppen danner selv en type opioider, endorfiner, som også binder sig til de opioide receptorer, men endorfinerne er meget ustabile i kroppens vandfaser, så derfor er de svære at udnytte som lægemidler.
Smertelindring med få bivirkninger
I 1988 kom den første rapport om indgift af M6G til mennesker og i de følgende år fulgte flere undersøgelser af såvel den smertestillende effekt som bivirkninger. Resultaterne af de første undersøgelser var ikke entydige med hensyn til potensen af M6G sammenlignet med morfin. Bivirkninger som kvalme og opkastning forekom dog ikke efter indgift af M6G.
Senere undersøgelser har vist, at efter en enkelt intravenøs eller subkutan indgift af M6G, er potensforholdet til morfin ca. 1:3-4, dvs. morfin er 3-4 gange stærkere end M6G. Givet i dette forhold er forekomsten af bivirkninger efter indgift af M6G lavere end efter indgift af morfin. En injektionsvæske med M6G beregnet til behandling af smerter efter operation er nu på vej til at blive markedsført på baggrund af disse undersøgelser.
For at kunne gavne patienter med vedvarende stærke smerter, fx smerter forårsaget af kræft, er det imidlertid vigtigt også at råde over et præparat, som patienterne selv kan administrere, fx i form af tabletter eller mikstur. Når man giver M6G via munden som en opløsning, optages kun ca. 15 procent af den indgivne mængde fra maven og tarmen. Optagelsen foregår langsomt og gennem hele tarmsystemet; mavesæk, tyndtarm og tyktarm. Til sammenligning optages morfin 100 procent og meget hurtigt allerede i den første del af tyndtarmen.
Umiddelbart har den anderledes og langsommere optagelse af M6G den fordel, at antallet af daglige doseringer kan nedsættes. Desværre betyder det også, at 85 procent af det indgivne M6G går til spilde.
Det har desuden vist sig, at en del af den mængde af M6G, der når tyktarmen, omdannes til morfin af mikroorganismer, der findes her. Morfinen optages fra tyktarmen og kan således give anledning til bivirkninger. Når blodet passerer leveren, omdannes det optagne morfin til metabolitterne M3G og M6G. Denne cyklus kan således forlænge virkningen af M6G.
- Koncentrationerne af M6G, morfin og M3G i 24 timer efter indgift af M6G til mennesker.
Tabletter eller mikstur
Hvis M6G med fordel skal kunne gives som tabletter, er det derfor nødvendigt at finde en måde at øge optagelsen af M6G i tyndtarmen, således stoffet optages, inden det når tyktarmen, hvor det omdannes til morfin.
Forsøg i isoleret rottetarm har vist, at man kan øge optagelsen af M6G ved at tilsætte optagelsesforøgende stoffer. Virkningen fremkommer ved, at tarmen midlertidigt bliver lettere gennemtrængelig. Risikoen ved brug af optagelsesforøgende stoffer er imidlertid, at også andre stoffer end det ønskede lægemiddelstof vil blive optaget hurtigere, og hvis disse andre stoffer tilsættes i for store mængder, er der risiko for en permanent ødelæggelse af tarmen.
Indledende forsøg i frivillige raske forsøgspersoner, hvor M6G er givet samtidig med et optagelsesforøgende stof, TWEEN 20, har desværre vist, at det ikke er muligt at øge optagelsen af M6G på den måde.
I øjeblikket gennemfører vi undersøgelser, der skal kortlægge præcis, hvor i tarmen og hvor hurtigt M6G optages efter oral indgift med henblik på at finde et egnet optagelseforøgende stof og dermed at udvikle en tablet eller en mikstur indeholdende M6G.
