Når kroppen overreagerer ved kronisk hjertesvigt
Ved hjertesvigt ændres blodcirkulationen, og kroppens små pulsårer overreagerer på en måde, der kan ende med at slå patienterne ihjel. En opklaring af mekanismerne kan føre til bedre medicinsk behandling af patienter med hjertesvigt.
Af Simon Trautner og Majid Sheykhzade.
Fra Lægemiddelforskning 2003
Hjertesvigt optræder med stigende hyppighed i befolkningen. Mellem 50.000 og 100.000 danskere skønnes at lide af sygdommen, som medfører øget sygelighed, nedsat livskvalitet og en betydelig overdødelighed. Risikoen for at dø af kronisk hjertesvigt inden for fem år svarer til risikoen ved mange almindelige kræftformer.
Hjertesvigt opstår oftest efter en blodprop i hjertet, der skyldes forkalkning af hjertets kranspulsårer. I det ramte område af hjertet går muskelvævet til grunde og erstattes af bindevæv, som ikke bidrager til hjertets sammentrækning. Hvis skaden er tilstrækkelig stor, kan hjertet ikke længere opretholde sin pumpefunktion. Resultatet er, at den udpumpede mængde blod mindskes, så blodtrykket falder.
Kroppen forsøger at kompensere for den mindskede blodforsyning til vævene ved at aktivere flere neurohormonale systemer inklusive det sympatiske nervesystem, som reagerer i nødsituationer. Det sikrer blodforsyningen til de vitale organer som hjernen, hjertet og nyrerne.
Aktiveringen af stresssystemerne har to effekter. For det første øges mængden af blod, så hjertet fyldes bedre, og pumpefunktionen forstærkes. For det andet sammensnøres de små pulsårer i de organer, som ikke er livsnødvendige, så blodgennemstrømningen mindskes. På den måde holdes blodtrykket oppe, og der bliver mere blod til at holde de vitale organer i gang.
En høj pris
- Til venstre ses et normalt rottehjerte. Til højre ses et rottehjerte, der er ramt af en stor blodprop for to måneder siden. Det ramte muskelvæv er erstattet med gråt bindevæv, og hjertet er stort og slapt.
Sammensnøringen af de små arterier, foregår ved sammentrækning af glatte muskelceller, der ligger som et tyndt cirkulært lag i arterievæggen. Når de glatte muskelceller udsættes for noradrenalin fra det sympatiske nervesystem, stiger koncentrationen af calciumioner i cellerne. Calciumionerne får proteiner i muskelcellerne til at trække sig sammen, hvorved cellerne forkortes, og arterien snøres sammen.
Desværre er sammensnøringen af kroppens arterier langt kraftigere end nødvendigt for at holde blodtrykket oppe. Resultatet er, at det svigtende hjerte skal arbejde hårdere for at pumpe blodet ud i kroppen, og hjertet øger derfor muskelmassen i de ikke-beskadigede dele. Det har en høj pris: Hjertet er jo selv en muskel, der har brug for mere blod, jo mere det skal arbejde.
Blodet har i forvejen svært ved at komme gennem de forsnævrede kranspulsårer, og når muskelvæggen oven i købet fortykkes, bliver forsyningsvejen endnu trangere. Derfor kommer der mindre blod til hjertemusklen, og med tiden beskadiges den raske del af hjertemusklen, så hjertet bliver slapt og oppustet.
Samtidig ændres de elektriske impulser, som løber gennem hjertet, og det øger risikoen for at dø af en ondartet forstyrrelse af hjerterytmen.
Det meste af den medicin, der bruges til behandling af patienter med hjertesvigt, formindsker sammensnøringen af arterierne, så hjertets arbejde lettes. Medicinen helbreder ikke patienterne, men sygdommens udvikling forsinkes, så patienterne lever længere.
Fokus på mekanismen
Ny forskning tyder på, at hjertesvigt gør arterierne overfølsomme overfor noradrenalin, så de snører sig kraftigere sammen end normalt ved stimulation med stresshormonet. I den sammenhæng spiller arterierne i skeletmusklerne en central rolle, fordi en stor del af blodforsyningen til kroppen går til musklerne.
Derfor har vi sat fokus på samspillet mellem hjertesvigt, noradrenalin og arterierne i musklerne. Vi eksperimenter ikke med arterier fra mennesker, fordi det kræver udtagning af store muskelprøver. I stedet bruger vi en meget anvendt rottemodel for hjertesvigt og blodpropper i hjertet.
Målinger i laboratoriet
Samtidig måling af koncentrationen af frie calciumioner i de glatte muskelceller i en arterie (rød kurve) og kraftudviklingen (sort kurve) under tilsætning af stigende koncentrationer af noradrenalin. De to kurver følges nøje ad.
Når vi undersøger, hvordan noradrenalin påvirker arterier fra rotter med hjertesvigt, måler vi to ting samtidigt. Kraftudviklingen i de glatte muskelceller under sammentrækningen måles i myografen, mens ændringer i calciumkoncentrationen i cellerne bestemmes med lys.
Inden lysmålingerne inkuberes arterien med et fluorescerende farvestof, der bindes til frie calciumioner. Når farvestoffet har bundet calcium, absorberer det fortrinsvis lys med en kortere bølgelængde end ubundet farvestof. Mængden af bundet farvestof måles med lys fra en xenonlampe, som sendes gennem filtre, der kun tillader lys med bølgelængder på 340 og 380 nanometer at passere. Når arterien belyses, udsender den selv lys med en tredie bølgelængde. Jo mere lys, den har absorberet, jo mere udsender den.
Arterien belyses skiftevis med de to bølgelængder, og forholdet mellem styrken af det lys, som udsendes fra arterien ved den lange og den korte bølgelængde, viser calciumkoncentrationen i de glatte muskelceller.
Rotter med hjertesvigt
Inden forsøgene skal rotterne gennem en operation, der fremkalder symptomer, der svarer til hjertesvigt. Først bedøves dyrene, og et tyndt plasticrør føres ned i luftrøret. Plasticrøret kobles til en respirator, og den venstre kranspulsåre lukkes gennem et indsnit i venstre side af brystkassen. Brysthulen tømmes for luft, og indsnittet sys sammen. Efter operationen får rotterne smertestillende medicin, og efter et døgns tid er deres adfærd igen normal. Dødeligheden ved operationen er ca. 50 procent.
Efter otte uger bedøves rotterne igen. Gennem et indsnit på halsen føres et tyndt kateter ned i venstre hjertekammer, og hjertets pumpefunktion måles. Kun dyr med svær hjertesvigt inkluderes i studiet. Samtidig implanteres et væskefyldt kateter i halspulsåren. Kateteret føres ud gennem nakkeskindet, så det senere kan bruges til at udtage blodprøver til måling af hormonkoncentrationer, når rotten er vågen og ustresset.
Rotterne har de samme kliniske symptomer, de samme ændringer i hjertets pumpefunktion og de samme ændringer i hormonspejlet i blodet som patienter med hjertesvigt. Efter yderligere en uge aflives dyrene, og der udtages arterier fra musklerne i bagbenene. Arterierne er ca. 0,15 mm tykke og 2 mm lange. Arterierne spændes op på to 0,04 mm tykke metaltråde, som anbringes i et væskebad. Instrumentet kaldes en myograf.
Øget følsomhed
- En lille arterie er monteret i en myograf, som måler kraften under arteriens sammentrækning ved stimulation med hormoner.
Nu kan vi måle kraftudviklingen i arterien under tilsætning af noradrenalin eller andre biologisk aktive stoffer til badet samtidig med, at vi måler ændringer i koncentrationen af calciumioner i cellerne.
På baggrund af forsøgene har vi udviklet en hypotese om sygdomsmekanismen ved hjertesvigt. Hypotesen går ud på, at noradrenalin giver en for kraftig sammensnøring af arterierne, fordi følsomheden over for calciumioner i de glatte muskelceller i arterievæggen er øget.
Det er nemlig ikke kun koncentrationen af calcium i de glatte muskelceller, der bestemmer kraftudviklingen; flere enzymsystemer og signalsystemer i cellerne kan modificere samspillet mellem de proteiner, der får arterierne til at trække sig sammen.
De sekundære systemer kan således ændre kraftudviklingen ved en given calciumkoncentration i cellerne. Hvis hypotesen er sand, vil der være tale om en hidtil ukendt mekanisme for den abnorme sammensnøring af arterierne ved hjertesvigt.
I givet fald vil det blive muligt at udvikle en helt ny gruppe lægemidler, der modificerer funktionen af de sekundære signalsystemer på en sådan måde, så følsomheden over for calcium normaliseres i de glatte muskelceller. Herved vil den alt for kraftige sammensnørring af arterierne ved kronisk hjertesvigt kunne afhjælpes, og det vil forbedre behandlingen til gavn for patienterne.
Hent artiklen i pdf-format
