Ny bioisoster kan skabe nye lægemidler
En nyt stof aktiverer receptorerne for hjernens vigtigste stimulerende signalstof, glutaminsyre, og den nye kemiske struktur rummer unikke muligheder for at designe lægemiddelstoffer, der specifikt aktiverer udvalgte glutaminsyrereceptorer. Det kan bane vejen for lægemidler mod Alzheimers syge, epilepsi og skizofreni.
På Institut for Medicinalkemi har syntesegruppen og neuromedicinalkemigruppen samarbejdet om at udvikle en ny kemisk struktur, der efterligner carboxylsyren, som er indbygget i to meget vigtige signalstoffer i hjernen. Opdagelsen giver nye muligheder for at fremstille kemiske stoffer, der kan imitere de to signalstoffer og give indsigt i, hvordan hjernen fungerer. I sidste ende kan det føre til nye og forbedrede lægemidler mod alvorlige hjernelidelser som Alzheimers sygdom, epilepsi og skizofreni. Her er der nemlig ubalance i de signalsystemer i hjernen, der benytter de to signalstoffer.
Carboxylsyrer findes ikke blot i hjernen, men er universelt tilstede i en stor del af kroppens kemiske stoffer og er bl.a. grunden til at eddikesyre og citronsyre smager surt. Mange af kroppens proteiner genkender forskellige signalstoffer, som indeholder carboxylsyren. Det gælder f.eks. for nervecellernes receptorer for hjernens to mest udbredte signalstoffer: Det stimulerende signalstof glutaminsyre og det hæmmende signalstof gammaaminosmørsyre (GABA). Begge stoffer indeholder carboxylsyren, som er helt central for kroppens genkendelse af stofferne. Hvis carboxylsyren ikke var indbygget i signalstofferne, ville hjernens receptorer ikke kunne genkende dem.
Neuromedicinalkemigruppen har i en årrække arbejdet med at fremstille stoffer, der indeholder en bioisoster for carboxylsyren. Det vil sige en kemisk struktur, der er sur som carboxylsyren, men alligevel ikke er identisk. Da strukturen ligner den ægte vare, vil nogle af kroppens receptorer tro, at stoffet er et signalstof, mens andre receptorer ikke kan genkende det. Man kan derfor kemisk fremstille et stof, som ligner GABA, men som indeholder bioisosteren i stedet for carboxylsyren. Dette stof kan nu tænde eller slukke for udvalgte GABA-receptorer i hjernen.
- Carboxylsyrens kemiske struktur er vist med blåt til venstre. Med rødt er det angivet, hvor man kemisk kan bygge videre på strukturen. De næste to strukturer er bioisosterne fra Quisqualis indica og fra rød fluesvamp, Amanita Muscaria. Bioisosteren fra Quisqualis indica kun kan udbygges i en position, mens den fra rød fluesvamp byder på to udbygningsmuligheder. Den nye syntetiske bioisoster, som er vist til højre, er unik, fordi den har hele tre positioner, hvor man kan udbygge strukturen kemisk. Det giver flere
Kemisk tæmning
Det er princippet i et stof fra neuromedicinalkemigruppen, som Lundbeck er i færd med at udvikle til et nyt sovemiddel. Sovemidlet aktiverer kun nogle ganske bestemte GABA-receptorer i hjernen, og netop derfor er det anvendeligt. Hvis man brugte et stof, der aktiverede flere forskellige typer GABA-receptorer, ville det være giftigt.
Naturen anvender samme princip. Bioisosteren, som er brugt i sovemidlet, stammer fra rød fluesvamp. Svampen fremstiller to stoffer med denne bioisoster: Ibotensyre, som efterligner glutaminsyre, og muscimol, som efterligner GABA. De to stoffer er dog giftige og netop deres aktivering af udvalgte GABA-receptorer og glutaminsyrereceptorer i hjernen er den direkte årsag til svampens hallucinerende effekter. Ved kemisk modificering af muscimol har man "tæmmet" det giftige stof og gjort det anvendeligt til at afhjælpe søvnproblemer.
Et andet eksempel er stoffet quisqualsyre som er isoleret fra planten Quisqualis indica, som stammer fra Papua Ny Guinea. Dette stof efterligner glutaminsyre og kan aktivere udvalgte glutaminsyrereceptorer, men ved hjælp af en anden bioisoster end den fra rød fluesvamp.
Den nye bioisoster, der er opdaget på Institut for Medicinalkemi, findes ikke i naturen. Den er syntetisk fremstillet, og kroppen vil genkende denne bioisoster anderledes end de tidligere kendte bioisostere. Det blev klart, da ibotensyre fra rød fluesvamp blev fremstillet med den nye bioisoster. Naturlig ibotensyre var kun i stand til at aktivere to af tre undergrupper af glutaminsyrereceptorerer, mens den nye bioisoster aktiverede alle tre undergrupper. Hjernen vil derfor reagere forskelligt på de to stoffer, selvom de ligner hinanden meget.
Det nye stof vil formodentlig være giftigt, hvis det kom ind i hjernen, men mulighederne for at tæmme stoffet er større end for ibotensyre. Den nye bioisoster kan nemlig udbygges i tre positioner, mens bioisosteren fra rød fluesvamp kun kan udbygges to steder. Den syntetiske bioisoster byder derfor på nye muligheder for at opbygge kemiske stoffer, som ikke kan fremstilles ud fra de tidligere anvendte bioisostere.
Man kan forestille sig mange anvendelsesområder for denne nye carboxylsyrebioisoster. Vi arbejder i øjeblikket bl.a. på at fremstille stoffer, hvor syregruppen i GABA og gamma-hydroxysmørsyre - bedre kendt som fantasy - udskiftes med den nye bioioster i jagten på at udvikle nye selektive farmakologiske værktøjer og i sidste ende lægemidler.
Design af specifikke stoffer
De tre figurer viser, hvordan man kan bruge den nye bioioster til at fremstille stoffer med virkning på specifikke receptorer for glutaminsyre. I eksemplerne er bioisosteren anvendt i stoffer, der ligner ibotensyre fra rød fluesvamp.
Bioisosteren er den femledede ring, hvor syredelen er farvet blå, mens den sorte farve angiver ringens tre kulstofatomer, hvor man kan udbygge strukturen kemisk.
I figuren til venstre har vi udbygget den ene position med en aminosyregruppe (grøn), som er nødvendig for glutaminsyrereceptorernes genkendelse af stoffet. De to andre positioner er angivet med rødt. Dette stof aktiverer tre slags glutaminsyrereceptorer. Receptoren er vist i sin aktiverede form, hvor den omslutter stoffet som handsken om en hånd.
I midterste figur har vi modificeret stoffet ved at indsætte en methylsubstituent (rød) i øverste kulstofposition (sort). Stoffet tæmmes derved til kun at aktivere en af de tre receptorgrupper. Stoffer af denne type kan muligvis anvendes mod neurologiske lidelser som Parkinsons syge, depression og migræne. Et lægemiddel mod angst, som har præcis denne aktivitetsprofil, er på vej i USA.
I de to første figurer passer stofferne til receptorlommen. Men i højre figur er en meget større substituent end methylsubstituenten indsat i øverste position (rød).
Udbygningen forhindrer receptoren i at lukke sammen om stoffet, som derfor ikke længere aktiverer receptoren. Dette stof kan til gengæld forhindre glutaminsyre i at aktivere receptoren ved at spærre for receptorlommen. På den måde kan det slukke for udvalgte glutaminsyrereceptorer i hjernen.
Næste trin i forskningen bliver at modificere den tredje position nederst i bioisosteren. Det giver nye muligheder for at kontrollere stoffernes biologiske aktivitet.
