Ny nøgle til behandling af skizofreni?

I dag behandles skizofreni med medicin, som hæmmer det signalsystem i hjernen, hvor dopamin benyttes som signalstof. Men lægemidlerne kan medføre bivirkninger, og der er brug for alternative angrebspunkter. GABAsignalsystemet er en terapeutisk mulighed.

Af Bente Frølund, Uffe Kristiansen, Tine Bryan Stensbøl og Povl Krogsgaard-Larsen
Fra Lægemiddelforskning 2000

Hjernen er organismens kontrol- og kommunikationssystem, og den består af et kompliceret netværk af nerveceller. Nervecellerne kommunikerer ved hjælp af elektriske impulser, der bevæger sig gennem cellerne, og via signalstoffer, som cellerne udveksler med hinanden. Nervecellerne adskilles af en snæver kløft, og her bringer signalstofferne beskeder fra afsenderen videre til modtageren ved at binde sig til receptorer på modtagercellens overflade.

Da nervecellernes kommunikation er essentiel for, at organismen kan fungere på en koordineret og kontrolleret måde, er systemet meget fint afbalanceret, og ganske små forandringer kan ødelægge balancen. Adskillige sygdomme i hjernen skyldes ubalance i nervecellernes signalsystemer.

Et vigtigt redskab til at opklare, hvorfor der opstår ubalance i nervecellernes kommunikation, er modelstoffer, som selektivt vekselvirker med de involverede signalsystemer. Sådanne stoffer kan give os oplysninger om, hvordan den enkelte receptor er opbygget, hvor receptorerne er placeret, og hvilke funktioner de har i sygdomsprocesserne. I sidste ende kan undersøgelserne føre til udvikling af lægemidler, som kan forebygge, behandle eller helbrede de pågældende sygdomme.

GABA-systemet som angrebspunkt

Hjernens overordnede hæmmende signalstof, som dæmper aktiviteten af nervecellerne, er gamma-aminosmørsyre (GABA). Fejlfunktioner i GABA-signalsystemet er involveret i forskellige neurologiske og psykiske sygdomme som Huntingtons syge, epilepsi, Parkinsonisme, skizofreni og søvnforstyrrelser.

Da størstedelen af hjernens nerveceller indeholder receptorer for GABA, er der mange muligheder for at udbedre defekte signalprocesser med lægemidler, som påvirker GABA-systemet. GABA udøver sin effekt via tre forskellige grupper af receptorer som kaldes GABAA, GABAB og GABAC. Lægemidler med angrebspunkt i GABAA- og GABAB-receptorer har i mange år været anvendt til at behandle angst og søvnløshed samt spastiske patienter.

Blandt flere andre signalsystemer synes GABAA-signalsystemet at være involveret i skizofreni. Den traditionelle behandling af skizofreni er baseret på en delvis blokering af det signalsystem, hvor dopamin benyttes som signalstof. Da behandlingen kan være forbundet med alvorlige bivirkninger, er det ønskeligt at fokusere på alternative angrebspunkter. Her synes GABA-signalsystemet at være en terapeutisk mulighed.

Flere forskningsresultater støtter hypotesen om, at øget aktivitet i GABA-systemet medvirker til at frembringe symptomerne i skizofreni. Ved at undersøge hjerner fra skizofrene patienter har man således konstateret, at antallet af GABAA-receptorer er øget i forhold til antallet hos normale individer. Desuden kan en overaktivering af GABAA-receptorer fremkalde psykose hos normale mennesker og forstærke de psykotiske symptomer hos patienter, der lider af skizofreni. Derfor er det muligt, at en delvis blokering af GABAsystemet kan påvirke sygdomstilstanden i gunstig retning.

Små strukturelle ændringer forandrer virkningen. Øverst tv. ses strukturen af signalstoffet GABA. I midten ses strukturen af muscimol, som stimulerer GABAA-receptorer på samme måde som signalstoffet selv, mens GABAB- og GABAC-receptorer stort set ikke påvirkes. Øverst th. ses strukturen af THIP, som har både stimulerende og blokerende egenskaber, hvilket også gælder 4-PIOL, som er vist nederst tv. De nye stoffer 1a-1d er fremstillet med udgangspunkt i 4-PIOL. Vore undersøgelser viser, at indføring af relativt små grupper som methyl og ethyl i den centrale ringstruktur af 4- PIOL, kun har ringe effekt på bindingsevnen til GABAA-receptorer, hvorimod indføring af en stor gruppe som naphthylmethyl øger bindingsevnen væsentligt.
Små strukturelle ændringer forandrer virkningen. Øverst tv. ses strukturen af signalstoffet GABA. I midten ses strukturen af muscimol, som stimulerer GABAA-receptorer på samme måde som signalstoffet selv, mens GABAB- og GABAC-receptorer stort set ikke påvirkes. Øverst th. ses strukturen af THIP, som har både stimulerende og blokerende egenskaber, hvilket også gælder 4-PIOL, som er vist nederst tv. De nye stoffer 1a-1d er fremstillet med udgangspunkt i 4-PIOL. Vore undersøgelser viser, at indføring af relativt små grupper som methyl og ethyl i den centrale ringstruktur af 4- PIOL, kun har ringe effekt på bindingsevnen til GABAA-receptorer, hvorimod indføring af en stor gruppe som naphthylmethyl øger bindingsevnen væsentligt.

Blokering uden kramper

GABA blev anerkendt som et signalstof i hjernen for over 50 år siden, men alligevel har man meget begrænset viden om, hvordan GABAA-receptoren ser ud. Ved at designe modelstoffer og undersøge i hvilken grad de bliver genkendt af receptoren, kan man få et indtryk af receptorens opbygning og dermed fastslå, hvilke strukturelle krav der skal opfyldes for at designe stoffer, som påvirker receptoren.

Neuromedicinalgruppen ved Institut for Medicinalkemi på DFH har gennem flere år udviklet stoffer, som vekselvirker med GABAA-receptoren. Med udgangspunkt i naturstoffet muscimol, isoleret fra rød fluesvamp, er en lang række stoffer blevet designet og syntetiseret. Muscimol stimulerer GABA-systemet på samme måde som signalstoffet selv, men i modsætning til GABA aktiverer muscimol stort set kun GABAA-receptorerne, mens GABAB- og GABAC-receptorerne stort set ikke påvirkes. Imidlertid har muscimol vist sig at være giftigt, og stoffet nedbrydes hurtigt i den menneskelige organisme.

En total blokering af hjernens hæmmende signalsystem vil efter alt at dømme føre til alvorlige muskelkramper. Derfor er vor interesse specielt rettet mod stoffer, som i modsætning til muscimol kun aktiverer receptoren til et niveau, som er væsentlig lavere end 100 procent. Ved at anvende sådanne delvist aktiverende stoffer kan man opnå en begrænset receptorblokering og samtidig bibeholde en passende GABA-aktivitet, så man undgår at fremkalde muskelkramper.

For at et stof kan aktivere og blokere en receptor på samme tid, skal stoffet kunne binde sig effektivt til receptoren, men kun aktivere den i begrænset omfang. Stoffer med disse egenskaber kan være potentielle lægemidler til behandling af skizofreni.

Ud fra muscimol er stofferne THIP og 4-PIOL fremstillet, og har begge vist sig at have både aktiverende og blokerende egenskaber. THIP aktiverer receptorerne næsten lige så effektivt som GABA, mens 4-PIOL stimulerer GABAA receptorerne i mindre grad. I kliniske forsøg har THIP vist en smertestillende og en søvndyssende effekt. Virkningen af 4-PIOL er relativt svag i forhold til både muscimol og THIP, og desuden har 4-PIOL svært ved at trænge gennem blod-hjerne-barrieren.

Da en terapeutiske effekt er betinget af, at stoffet når frem til hjernen og påvirker nervecellernes receptorer, har virkningens styrke og biotilgængeligheden stor betydning for den terapeutiske anvendelighed af stoffet. En øget effekt kræver, at stoffet binder sig stærkere til receptoren, mens biotilgængeligheden - her evnen til at trænge ind i hjernen - i høj grad afhænger af stoffernes vandopløselighed og fedtopløselighed. Øget fedtopløselighed vil forbedre stoffernes evne til at trænge ind i hjernen.

Skematisk model af en GABAA-receptor, hvor en fuld agonist (rød) aktiverer receptoren 100 procent, en antagonist (grøn) blokerer receptoren 100 procent, mens en partiel agonist (rød-grøn) aktiverer receptoren delvist og samtidig blokerer for GABA.
Skematisk model af en GABAA-receptor, hvor en fuld agonist (rød) aktiverer receptoren 100 procent, en antagonist (grøn) blokerer receptoren 100 procent, mens en partiel agonist (rød-grøn) aktiverer receptoren delvist og samtidig blokerer for GABA.

Nye stoffer – nye egenskaber

Med udgangspunkt i strukturen af 4-PIOL har vi forsøgt at optimere stoffets egenskaber. I den centrale ringstruktur i 4-PIOL har vi indført forskellige kemiske grupper med forskellige størrelser, og jo større de kemiske grupper er, jo mere øges stoffets fedtopløselighed. Disse strukturelle ændringer vil give information om, hvor meget plads der er i receptoren, og kan ydermere skabe ekstra vekselvirkning med receptoren, der vil føre til øget binding.

Den biologiske effekt af de fremstillede stoffer er blevet undersøgt ved hjælp af receptorbinding på væv, som er isoleret fra rottehjerner. Her tester man, om stofferne binder til GABAA-receptorer. Resultaterne viser, at indføring af relativt små grupper, som methyl og ethyl i den centrale ringstruktur af 4-PIOL kun har ringe effekt på bindingsevnen, hvorimod indføring af en stor gruppe som naphthylmethyl øger bindingsevnen væsentligt.

Vi har også anvendt et andet testsystem, hvor stoffernes evne til enten at aktivere og blokere GABAA-receptorerne kan måles. Resultaterne viser, at stoffer med mindre grupper er i stand til at aktivere og blokere receptoren på samme tid. Derimod hindrer større grupper aktivering af GABAA-receptoren. Især forbindelsen med naphthylmethyl var særdeles effektiv til at blokere receptorerne.

Med de fremstillede stoffer har vi opnået en væsentlig forbedret binding til receptoren og samtidig øget sandsynligheden for, at stofferne kan transporteres over blod-hjernebarrieren. Selv om modelstofferne ikke umiddelbart kan anvendes medicinsk, har de stor interesse som udgangspunkt for design af lægemidler. Desuden har resultaterne af det beskrevne projekt givet værdifuld information om receptorens opbygning, og de fremstillede stoffer skal nu anvendes til yderligere karakterisering af receptorernes sammensætning og funktion.

Isoguvacin stimulerer nervecellernes GABAA-receptorer 100 procent. Alle de testede stoffer 1a-1d reducerer isoguvacins effekt på en koncentrationsafhængig måde. Jo lavere koncentration af teststof, der er nødvendig for at reducere responset fra isoguvacin, jo mere potent er stoffet som hæmmer af GABAA-receptorerne.
Isoguvacin stimulerer nervecellernes GABAA-receptorer 100 procent. Alle de testede stoffer 1a-1d reducerer isoguvacins effekt på en koncentrationsafhængig måde. Jo lavere koncentration af teststof, der er nødvendig for at reducere responset fra isoguvacin, jo mere potent er stoffet som hæmmer af GABAA-receptorerne.
| Flere

Hent artiklen i pdf-format

Artikler med samme nøgleord

Det Farmaceutiske Fakultet
Topgrafik
Denne side vedligeholdes af:
Henrik Korzen
Seneste opdatering: 30.09.2009

Københavns Universitet
School of Pharmaceutical Sciences
Universitetsparken 2
2100 København Ø
CVR: 29 97 98 12

Tlf. +45 35 33 60 00
Fax 35 33 60 01
Mail pharmaschool@sund.ku.dk
Web pharmaschool.ku.dk