Nye mål for lægemidlers antiepileptiske effekt
De nuværende lægemidler mod epilepsi er ikke i stand til at forhindre eller reducere antallet af anfald hos alle patienter. For at udvikle antiepileptika med nye virkningsmekanismer er der behov for nye eller forbedrede dyremodeller for sygdommen.
Af Suzanne L. Hansen, Uffe Kristiansen og Henrik Tang Vestergaard.
Fra Lægemiddelforskning 2005
Omkring en procent af befolkningen lider af epilepsi, som er karakteriseret ved, at patienten oplever gentagne spontane bevidsthedsændringer og/eller motoriske forstyrrelser på grund af en synkroniseret overaktivitet af hjernens nerveceller.
Selv om der findes flere forskellige lægemidler på markedet til behandling af epilepsi, er det ikke altid muligt at opnå en tilstrækkelig og tilfredsstillende behandling. En del patienter opnår ikke en reduktion i anfaldenes antal endsige anfaldsfrihed - på trods af, at patienterne behandles med flere forskellige typer antiepileptika. Denne gruppe af patienter betegnes som terapiresistente.
Samtidig oplever mange patienter en række bivirkninger ved den medicinske behandling, bl.a. sløvhed, depression og andre psykiske problemer samt vægtændringer. Desuden er der risiko for fosterskader i forbindelse med behandling under graviditet.
Den insufficiente behandling skyldes bl.a. en utilstrækkelig viden om, hvorfor og hvordan den synkroniserede overaktivitet opstår i hjernen. Derfor er der et stort behov for en øget forståelse af de cellulære forandringer, som ligger til grund for epilepsi. En sådan forståelse kan danne grundlag for udvikling af nye typer af antiepileptika med en forbedret terapeutisk profil.
Potentielle antiepileptika er traditionelt blevet fundet, og bliver det til dels stadig, ved screening i dyremodeller for epilepsi. Ved screeningen benyttes typisk den samme håndfuld dyremodeller, og det er sandsynligvis en medvirkende årsag til, at de eksisterende antiepileptika har et begrænset repertoire af virkningsmekanismer.
På den baggrund må man formode, at udvikling af nye dyremodeller for epilepsi eller forbedring af de eksisterende modeller vil fremme udviklingen af antiepileptika med nye virkningsmekanismer. I forbindelse med forbedring af eksisterende metoder bør det dyreetiske perspektiv ligeledes fremhæves.
En traditionel dyremodel
En af de problemstillinger, som vi beskæftiger os med i gruppen, er at udvikle nye dyremodeller og forbedre eksisterende metoder til at undersøge potentielle antiepileptikas virkning.
Vi har opsat og valideret en meget anvendt musemodel, hvor man bruger stoffet pentylentetrazol (PTZ) til at udløse epileptiske anfald, den såkaldte PTZ-kindlingmodel. Modellen menes bl.a. at kunne forudsige virkningen af antiepileptika til behandling af kompleks partiel epilepsi, en type af epilepsi, hvor op imod 30 procent af patienterne er terapiresistente.
Oprindelig er modellen udviklet til at måle forekomsten af kloniske kramper, hvor musklerne trækkes sammen og afslappes flere gange, og hvor man observerer antallet af mus, som får kramper. Karakteristisk for denne type model er, at en stimulus, her injektion med det krampefremkaldende stof PTZ, i begyndelsen ikke giver anledning til kramper. Først efter gentagne stimuli er følsomheden øget så meget, at den samme stimulus udløser kramper. Dette forløb er dosisafhængigt, således at lave doser på 30 mg/ kg slet ikke eller først sent i forløbet inducerer kramper hos relativt få dyr, mens ca. 90 procent af de dyr, som har fået større doser på 45 mg/kg, får kramper i slutningen af forløbet. Den gradvist øgede forekomst af kramper formodes at afspejle det progressive forløb i sygdommen epilepsi.
Forekomsten af kloniske kramper og teststoffers evne til at hæmme kramperne er den traditionelle effektparameter, som benyttes i modellen.
- En traditionel epilepsimodel: Jo flere stimuli, jo flere mus får kloniske kramper som følge af injektion med det krampefremkaldende stof pentylentetrazol (PTZ). Forekomsten af kramper er dosis afhængig.
Modellen forbedres
Vi har forbedret modellen ved at inkludere en række nye parametre, som vil give en mere detaljeret viden om et teststofs virkning. Disse parametre beskriver nærmere kramperne; hvor alvorlige kramperne er, hvor lang tid der går inden krampernes start (latenstid), og hvor lang tid de varer.
Til bedømmelse af, hvor alvorlige kramperne er (seizure severity), benytter vi en kvalitativ skala fra 1-5, hvor 1 er en meget mild krampe mens 5 er en svær krampe. Da musene gradvist udvikler kramper, vil benyttelse af latenstiden til den kloniske krampe betyde, at mus, som ikke får kloniske kramper, ikke kan inddrages. I stedet benytter vi den inverse latenstid, og denne parameter kan dermed anvendes som et mål for den gradvise stigning i følsomheden over for PTZ, svarende til et fald i krampetærsklen.
Alle parametrene afspejler det karakteristiske kindlingsforløb, fordi både anfaldenes sværhedsgrad, følsomheden for PTZ og varigheden af de kloniske kramper stiger som funktion af antallet af stimulationer.
For at afprøve, om den opsatte sygdomsmodel kan bruges til at forudsige virkningen af potentielle lægemiddelkandidater, undersøgte vi, om det meget anvendte antiepileptikum valproat kunne hæmme udviklingen af kramper i modellen.
Testen viste, at valproat dosisafhængigt hæmmer udviklingen af kramper på alle målte effektparametre. Dette tolkes som en bekræftelse på, at de nye parametre afspejler udviklingen af en epilepsilignende tilstand. Da sådanne parametre repræsenterer forskellige aspekter af tilstanden, vil inddragelsen af flere effektparametre give en bedre beskrivelse af, hvordan et potentielt lægemiddelstof virker.
- Den forbedrede model: De tre kurver viser, hvordan man kan anvende andre parametre end de traditionelle til at evaluere et krampeforløb hos musene. Det giver mulighed for at påvise nye virkningsprofiler af potentielle lægemiddelstoffer.
Nye virkningsmekanismer
Valproat ser ud til at virke lige så godt på alle fire effektparametre, men nye antiepileptiske teststoffer med anderledes virkningsmekanismer kunne tænkes at have forskellig effekt på de enkelte parametre. I så fald kan virkningsprofilen benyttes som en slags fingeraftryk for et antiepileptisk teststofs virkningsmekanisme.
Efterhånden som vi får undersøgt flere teststoffer i modellen, forventer vi derfor, at disse farmakologiske fingeraftryk vil give en bedre karakterisering af virkningsmekanismen for nye potentielle antiepileptika samt bidrage til at afdække nye muligheder for terapeutisk intervention.
55.000 danskere har epilepsi
Ca. 55.000 danskere har epilepsi. De fleste får det enten som børn eller som ældre. Epileptiske anfald kommer som lyn fra en klar himmel, men der findes nogle generelle faktorer, som hos nogle øger risikoen for anfald, fx træthed, stress, alkohol og hormonelle forandringer. Epileptiske anfald opdeles i to hovedgrupper - generaliserede og partielle anfald. Ved generaliserede anfald begynder anfaldene centralt inde fra hjernen og spreder sig hurtigt til hele hjernen. Personen er ikke ved bevidsthed. Generaliserede anfald kan desuden vise sig som:
- Absencer
- Kramper i arme og ben, blå læber, skum om munden
- En pludselig slaphed af kroppens muskler, der medfører, at patienten falder om.
Partielle anfald involverer en begrænset del af hjernen. Hvis personen er helt vågen og klar, taler man om simple partielle anfald. Er personens bevidsthed derimod påvirket under anfaldet, er det et komplekst partielt anfald. Partielle anfald kan fx vise sig som:
- Oplevelser af en særlig smag, lugt, lys eller lyd.
- Pludselig udbrud af kvalme og sved på panden.
- Trækninger i ansigt, arme og ben.
At leve med epilepsi
Epilepsi har stor betydning for livskvaliteten, fordi patienten hele tiden må tage hensyn til risikoen for pludselige anfald, som kan give anledning til frygt for ikke at slå til på arbejdspladsen eller negative reaktioner i omgangskredsen. Epilepsi kan også give problemer i forhold til parforhold og seksualitet og medføre manglende tro på fremtiden.
Samtidig kan epileptikere ikke have job som f.eks. pilot, lokomotivfører, erhvervschauffør, sømand og soldat. Derudover kan problemer med bivirkninger og hukommelsesvanskeligheder sætte nogle grænser. En europæisk undersøgelse af epilepsipatienters livskvalitet konkluderer, at færre anfald og færre bivirkninger er de to vigtigste måder at forbedre livskvaliteten hos patienterne.
Nuværende antiepileptika - virkningsmekanismer
Der findes flere forskellige antiepileptika på markedet, som alle virker ved at dæmpe nerveaktiviteten i hjernen. De fleste af lægemidlerne betjener sig af én eller flere af nedenstående virkningsmekanismer:
- Benzodiazepiner, fenobarbital, valproat, vigabatrin og tiagabin øger aktiviteten i GABA-systemet. GABA er hjernens vigtigste dæmpende signalstof.
- Fenytoin, ethosuximid og lamotrigin hæmmer aktiviteten af de spændingsafhængige ionkanaler i nervecellernes membraner, primært Na+ og Ca2+ kanaler.
- Topiramat og fenobarbital hæmmer nervecellernes receptorer for glutamat, som er hjernens vigtigste stimulerende signalstof.
