Nye virkninger af gamle hormoner
Den klassiske virkning af steroider er som hormoner med betydning for bl.a. forplantningen. De senere års forskning har vist, at steroider kan have en effekt på receptorer i hjernen. Også receptorer i hypofysebaglappen bliver påvirket af disse steroider. Denne mekanisme kan spille en rolle i for tidlige fødsler.
Af Suzanne Hansen, Uffe Kristiansen og Bjarne Fjalland
Fra Lægemiddelforskning 1999
Steroider er en gruppe kemiske stoffer, som syntetiseres i kroppen af bl.a. binyrerne og kønskirtlerne. Mange af steroiderne virker som hormoner, og flere af kroppens vigtigste hormoner er steroider; f.eks. kønshormonerne.
Det har længe været kendt, at steroiderne udøver deres effekt inde i cellerne, hvor de påvirker receptorer på cellekernen og derigennem aktiverer gener. Resultatet er, at cellens produktion af proteiner reguleres, hvorved steroiderne udøver deres effekt på bl.a. forplantningen.
Nyere forskning viser imidlertid, at nogle steroider er i stand til at påvirke nervecellerne i hjernen. Det sker ved, at steroiderne binder sig til nervecellernes receptorer for signalstoffer, som befinder sig i cellemembranerne. Denne gruppe af steroider kaldes neuroaktive steroider, og deres virkninger adskiller sig på flere måder fra de øvrige steroiders effekter på cellekernen. De steroider, som påvirker cellekernen, er inaktive på receptorerne i nervecellernes membraner.
Samtidig er virkningsmekanismerne for de to typer steroider vidt forskellige. Mens effekterne på cellekernen først viser sig efter timer til dage, virker de neuroaktive steroider øjeblikkeligt i løbet af sekunder til minutter.
Neuroaktive steroider er bl.a. i stand til at modulere receptorerne for hjernens vigtigste hæmmende signalstof, gamma-aminosmørsyre (GABA), samt for det vigtigste stimulerende signalstof, glutaminsyre. Steroidernes virkning på disse receptorer tyder på, at de spiller en rolle i finmoduleringen af den kemiske og elektriske signalering i hjernen.
Påvirker receptorer på nervecellerne
GABA-receptorer findes i de fleste celletyper i hjernen. Der eksisterer flere forskellige typer af receptorer for GABA, men fælles for dem er, at en stimulation af receptorerne fører til en dæmpet aktivitet i modtagercellen. Omvendt fører en hæmning af GABA-receptorerne til en øget aktivitet i modtagercellen.
Det er blevet påvist, at neuroaktive steroider er i stand til enten at stimulere eller hæmme GABA-receptorerne, og det er gennem disse receptorer, at steroiderne formodes at udøve deres indflydelse på vores adfærd, samt deres angstdæmpende, smertestillende og krampedæmpende virkninger.
Det neuroaktive steroid dehydroepiandrosteron-sulfat (DHEAS) har en hæmmende virkning på GABA-receptoren, og DHEAS menes at have en positiv indvirkning på bl.a. udvikling, hukommelse og indlæring. Samtidig menes DHEAS at modvirke ældelsesprocesser i kroppen, og i USA sælges DHEAS i håndkøb som en "foryngelseseliksir".
I lighed med andre strukturer i hjernen indeholder hypofysebaglappens nerveender også GABA-receptorer. Herfra udskilles der to hormoner, vasopressin og oxytocin, som inden da er dannet i den nærliggende hjernedel hypothalamus og transporteret til nerveenderne i hypofysebaglappen. Den klassiske virkning af vasopressin er, at hormonet øger reabsorptionen af vand i nyrerne, således at urinmængden mindskes og kroppens væskebalance bevares. Hormonet oxytocin er vigtigt i forbindelse med fødsel og amning.
- Data som viser den koncentrationsafhængige hæmning af GABA aktiviteten på hypofysebaglappens GABA-receptorer. Øverst er vist aktiviteten som følge af tilsætning af 50 μM GABA. I midten er vist at 0,1 μM DHEAS hæmmer GABA aktiviteten med ca. 50%, og nederst, at 100 μM DHEAS hæmmer GABA aktiviteten fuldstændigt.
Kan DHEAS føre til for tidlig fødsel?
Oxytocin forårsager sammentrækningerne af livmoderen under fødslen, som er medvirkende til at presse barnet ud. Ved amning vil barnets stimulation af brystvorten sende et signal til hjernen, og som svar frigøres der oxytocin, som virker sammentrækkende på mælkekanalerne i brystet og som resulterer i mælkesekretionen.
Tidligere studier har vist, at påvirkning af GABA-receptorerne i hypofysebaglappen modulerer sekretionen af oxytocin og vasopressin. Vi satte os for at undersøge DHEAS? mulige virkning på disse receptorer. Denne interesse var afstedkommet af en hypotese om, at DHEAS kan have en rolle ved for tidlige fødsler.
Under graviditeten producerer fosteret DHEAS, som er vigtigt for fosterets udvikling. DHEAS kan passere fra fosteret over til moderen, og der er blevet målt forhøjede koncentrationer af DHEAS i moderens blod under stresspåvirkninger af fosteret. Endvidere er det kendt, at stress under graviditeten kan føre til en for tidlig fødsel. Hypotesen går så ud på, at det stressede foster udskiller DHEAS, som passerer over til moderen. Her vil DHEAS hæmme GABA-receptorerne i hypofysebaglappen, hvilket kunne føre til en øget udskillelse af oxytocin, som kunne sætte fødslen i gang i utide.
Forsøg med rottehypofyser
Vi gav os derfor til at undersøge, om DHEAS var i stand til at påvirke GABA-receptorerne i hypofysebaglappen, og om denne påvirkning kunne finde sted med koncentrationer af DHEAS, som svarer til niveauet i kroppen.
Dette blev gjort ved at lave nogle meget tynde snit (80 μM) af hypofysebaglappen fra rotter. Ved at stikke en mege tynd elektrode ind i en nerveende kan man måle GABAreceptorens aktivitet, og således også måle, om et stof stimulerer eller hæmmer receptoren.
Forsøgene viste, at DHEAS hæmmer GABA-aktiviteten op til 100 procent afhængig af koncentrationen af DHEAS. Dermed er det altså vist, at DHEAS er i stand til at påvirke aktiviteten af GABA-receptorer i hypofysebaglappens nerveender selv ved meget lave koncentrationer.
Udfra en sådan forsøgsrække kan man tilpasse en passende teoretisk model til sine data og bruge modellen til tolkning af resultaterne. På den måde kan man få et bud på, hvor mange bindingssteder der er på receptoren, hvor stor en del af aktiviteten hvert bindingssted er ansvarlig for, samt hvor stor en koncentration der skal til for at hæmme 50% af receptorens aktivitet. Denne såkaldte EC50-værdi er et udtryk for, hvor kraftigt stoffet virker, dvs. jo lavere EC50-værdi desto kraftigere virker stoffet. Det er bl.a. disse værdier man bruger til at sammenligne virkningen af forskellige lægemidler.
Tilpasningen til de eksperimentelle data tyder på, at der er to bindingssteder for DHEAS på receptoren. Modelberegningerne viser, at det første bindingssted, som er ansvarlig for knap en trediedel af hæmningen af GABA-aktiviteten har en EC50 værdi, som er næsten 100.000 gange lavere end det andet bindingssteds.
For at finde ud af om denne grad af hæmning er fysiologisk relevant, sammenlignede vi de opnåede EC50-værdier med de koncentrationer af DHEAS, som normalt er tilstede i kroppen. I mennesker findes typisk en koncentration af DHEAS, som er tusinde gange større end hos rotter. Her viser forsøgsresultaterne, at DHEAS i fysiologiske relevante koncentrationer i en vis udstrækning vil være i stand til at hæmme aktiviteten af GABA-receptorerne.
Som tidligere nævnt er koncentrationen af DHEAS forhøjet under stresspåvirkninger, hvorved en større del af GABA-receptorernes aktivitet vil være hæmmet. Det kunne tænkes at føre til en øget sekretion af oxytocin og deraf mulige følgende virkninger såsom for tidlig fødsel. Yderligere undersøgelser må dog gennemføres, før hypotesen kan bekræftes.
- Koncentrationsvirknings-kurve for DHEAS. De eksperimentelt opnåede værdier er vist som firkanter (middelværdier) med dertil hørende spredninger, og den optrukne linie viser den bedste tilnærmelse til en teoretisk model. Figuren viser at selv ved meget lave koncentrationer af DHEAS (~ 10 pM) ses en hæmning af GABA aktiviteten. Endvidere antyder det bifasiske kurveforløb, at der er to bindingssteder for DHEAS på receptoren.
