Nyt lægemiddel forbedrer søvnen
Forskere på Danmarks Farmaceutiske Højskole og H. Lundbeck A/S undersøger mekanismen bag en ny type sovemiddel, som forbedrer søvnens kvalitet. Dyreforsøg har vist, at stoffet hverken skaber afhængighed eller medfører abstinenser, og nye forsøg med ældre mennesker tegner lovende.
Af Martin Mortensen, Jan Kehler, Povl Krogsgaard-Larsen og Bjarke Ebert
Fra Lægemiddelforskning 2001
Alle har prøvet at ligge søvnløse om natten og opdaget, at den næste dag ofte præges af irritation og trang til en lille lur. Men for en stor del af befolkningen er søvnløshed mere end blot en enkelt nats venden og drejen i sengen - for dem er det en langvarig tilstand, der er lige så invaliderende som smerter og depression. Faktisk resulterer søvnløshed ofte i depression, og manglende søvn gør under alle omstændigheder hverdagen meget svær for den søvnløse.
Behandlingen af søvnløshed er umiddelbart simpel: Et sovemiddel - så ligger man i det mindste ikke vågen. Men desværre er søvn ikke blot en periode, hvor man ligger stille. Søvnen er i høj grad hjernens frikvarter, hvor man er fri for at tænke. Når man sover godt, kører hjernen skiftevis på højtryk, mens man drømmer, og langsomt i rolige perioder med dyb søvn. Om morgenen vågner man efter en nats drømme med en hjerne, der er blevet renset og er klar til en ny dag. Netop vekselvirkningen mellem drømme og dyb søvn er vigtigt for god søvn, så hvis samspillet hæmmes, får det konsekvenser.
Hvis man vågner mange gange i løbet af natten, får hjernen ikke vekslet mellem drømmesøvn og drømmeløs søvn. Og det samme er tilfældet ved brug af traditionelle sovemidler. Sovemidler som Rohypnol og andre benzodiazepiner fjerner nemlig overgangene mellem de forskellige søvntilstande. Så selv om man har sovet dybt hele natten, kan man stadigvæk være søvnig og uoplagt den følgende dag; nogle føler det som om de har en mild omgang tømmermænd.
Udover dårlig søvn er der mange andre bivirkninger ved benzodiazepinerne. Den væsentligste er nok, at man allerede efter den første uge er blevet vænnet så meget til sovemidlet, at man for det første har brug for større mængder for at få sovet og for det andet kommer til at ligge søvnløs, hvis man stopper med tabletterne. Grunden er, at når vi kemisk tvinger hjernen til at sove med benzodiazepiner, slukker vi for bevidstheden ved at stimulere hjernens vigtigste hæmmende signalsystem - GABA-systemet - som dæmper nervecellernes aktivitet i hjernen.
Når man overaktiverer et af hjernens signalsystemer, forsøger systemet straks at mindske aktiveringen på samme måde, som når hørelsen bliver midlertidigt nedsat ved meget høj musik. GABA-systemet bliver således mindre følsomt, når man overaktiverer det. Samtidigt vil hjernens stimulerende signalsystemer begynde at blive mere aktive for at modvirke hæmningen af hjernen. Tilsammen betyder det, at ens hjerne efter nogle ugers behandling er blevet afhængig af sovemidlet. Derfor har man behov for at få mere medicin for at falde i søvn, og samtidig får man abstinenser, hvis man stopper med at bruge sovemidlet.
- Simulationen viser forskellige typer GABA-receptorer på overfladen af en nervecelle.
Det rigtige håndtag
Løsningen på disse problemer er at udvikle nye sovemidler, der i stedet for blot få hjernen til at falde i søvn også forbedrer kvaliteten af søvnen og ikke gør hjernen afhængig. Men kan man det?
Ja, meget tyder på det! Men for at forstå mekanismen er det nødvendigt at kigge nærmere på GABA-systemet. GABAsystemet består af en mængde forskellige receptorer på hjernens nerveceller, og alle receptorerne kan aktiveres af signalstoffet GABA. Når en GABA-receptor stimuleres af GABA, medfører det, at nervecellen bliver mindre aktiv. GABA-systemet kan derfor opfattes som hjernens overordnede bremse, som forhindrer, at signalprocesserne løber løbsk. De forskellige typer af GABA-receptorer er placeret særlige steder i hjernen, således at en type findes i områder, der har betydning for søvn, mens andre er lokaliseret i de dele af hjernen, der har betydning for hukommelse, angst eller smerte. Visse typer GABA-receptorer findes næsten overalt i hjernen.
Problemet med benzodiazepinerne er, at sovemidlerne påvirker de GABA-receptorer, der findes næsten overalt i hjernen, og derfor kan det ikke undre, at der er en mængde bivirkninger forbundet med brugen af disse stoffer. Målet er derfor at udvikle stoffer, som mere specifikt kan ramme og påvirke de receptorer, der findes i de områder af hjernen, som er vigtige for søvnens kvalitet.
Det er ikke nogen nem opgave! Faktisk var det indtil for nylig stort set umuligt, fordi man ikke vidste, hvilke typer af GABA-receptorer, der er ansvarlig for søvnen. Derfor kunne man selvfølgelig ikke fremstille lægemiddelstoffer, der virker på netop den rigtige receptortype. Men nu har situationen ændret sig.
God søvn uden afhængighed
For nogle år siden opdagede professor Marike Lancel ved Max Planck Instituttet i Tyskland nemlig, at lægemiddelstoffet THIP, der er syntetiseret på Danmarks Farmaceutiske Højskole af professor Povl Krogsgaard-Larsen, i dyreforsøg var i stand til at forbedre dyrenes søvnkvalitet. Efterfølgende har Lancel vist, at længere tids behandling tilsyneladende heller ikke medfører de kendte problemer med faldende effekt og abstinenser hos forsøgsdyrene.
På den baggrund besluttede H. Lundbeck A/S, at THIP, som firmaet allerede i midten af 1980'erne havde undersøgt, nu skulle udvikles som en helt ny type sovemiddel under navnet gaboxadol.
En ting er at have et nyt og spændende lægemiddel i udvikling, noget andet er at forstå virkningsmekanismen. For at opnå en dybere forståelse af, hvad det er, som bestemmer aktiviteten af stoffer som THIP har vi i et samarbejde mellem Danmarks Farmaceutiske Højskole og H. Lundbeck A/S fremstillet og undersøgt THIP-lignede stoffer, der virker på forskellige typer af GABA-receptorer.
For at kunne undersøge en enkelt type GABA-receptorer ad gangen er det nødvendigt at klone dem og derpå få nogle celler til at danne receptorerne. Til det formål har vi gennem de seneste år benyttet ubefrugtede æg fra en sydafrikansk frø til at danne receptorerne. Æggene fungerer som en slags syntesefabrikker. Når man indsprøjter et gen, der koder for en receptor, i et frøæg, vil ægget i løbet af kort tid danne receptoren i sin overflade. På den måde har vi fremstillet frøæg med forskellige typer GABA-receptorer.
Derefter kan vi undersøge, hvordan forskellige lægemiddelstoffer påvirker de forskellige typer af receptorer. Vi har på denne måde karakteriseret en mængde stoffer på mange forskellige GABA-receptorer og til vores store overraskelse ser det ud til, at THIP er et helt unikt stof. THIP er nemlig det eneste stof, som aktiverer GABA-receptorer af type 4 meget stærkt. Netop denne GABA-receptor er placeret i de områder af hjernen, som man mener har betydning for søvnens kvalitet. Da THIP er det eneste stof, som virker så godt på denne receptor, mener vi, at vi er ved at forstå baggrunden for THIP's effekt på søvnen. Ingen af de stoffer, som vi eller andre har undersøgt, har nemlig den samme aktivitet på søvnen som THIP. Samspillet mellem forskellige faggrupper fra Danmarks Farmaceutiske Højskole og H. Lundbeck A/S har i denne sammenhæng været helt nødvendig for at kunne opnå en dybere viden.
Professor Lancel har for nyligt vist, at ældre mennesker med søvnbesvær sover fastere og er væsentligt mere veludhvilede når de har fået gaboxadol. Det er derfor utroligt spændende, om vi her virkelig står med en helt ny type sovemedicin, der forbedrer kvaliteten af søvnen uden de bivirkninger, som man normalt ser. Gaboxadol undersøges netop nu i klinisk fase IIstudier, hvor patienter med søvnproblemer får lægemidlet. Og efter disse studier venter der flere meget omfattende undersøgelser. Der kommer derfor sikkert til at gå cirka 4 til 5 år inden THIP som lægemidlet gaboxadol kommer på markedet.
- Diagrammerne viser, hvordan forskellige typer GABA-receptorer påvirkes af lægemiddelstofferne P4S og THIP samt stoffet IAA, som hjernen selv danner. THIP er det eneste af stofferne, der aktiverer receptorer af type 4 stærkt. Netop disse receptorer findes i de områder af hjernen, der har betydning for søvnen.
