Nyt middel mod fedme?
Hvis oleoylethanolamid har samme effekt på mennesker som på rotter, har vi fundet et stof, som efter oral indtagelse virker lokalt i tarmen og sandsynligvis er ganske ufarligt for kroppen - et sikkert lægemiddel mod fedme.
Af Gitte Petersen, Mie Julin Nielsen, Arne Astrup og Harald S. Hansen.
Fra Lægemiddelforskning 2004
Fedme er en stadig mere udbredt folkesygdom i næsten alle vestlige lande, og det er vanskeligt at tabe sig, hvis man først er blevet svært overvægtig. Ganske vist lykkes det ofte at smide nogle kilo ved at gå på diæt, men ofte tager man hurtigt det samme på igen. Derfor er der et stigende behov for medicinsk behandling af denne livsstilsrelaterede sygdom.
Lægemidler til behandling af fedme kan supplere diæter og fremkalde vægttab på flere forskellige måder. I øjeblikket er der tre receptpligtige lægemidler på markedet i Danmark. Det ene er Xenical, som nedsætter optagelsen i blodet af en del af de indtagne fedtstoffer. De to andre lægemidler, Reductil og Regenon, hæmmer appetitten ved at påvirke signaler for mæthed og sult direkte i hjernen, og samtidig øger de kroppens energiforbrug til varme.
Alle tre lægemidler kan have bivirkninger. Xenical kan give diarre og luft i maven, mens Reductil og Regenon blandt andet kan medføre søvnforstyrrelser og forhøjet blodtryk. Drømmen om det perfekte slankemiddel ser noget anderledes ud: Et naturligt forekommende stof, som kan indtages i tabletform, som nedsætter appetitten via en effekt direkte i tarmene, og som ikke medfører bivirkninger andre steder i kroppen.
Oleoylethanolamid
Oleoylethanolamid er et naturligt forekommende stof, som findes i en bred vifte af både planter og dyr. Den store udbredelse af stoffet vidner om evolutionær konservering, som tyder på, at oleoylethanolamid har en vigtig funktion for mange forskellige organismers overlevelse. Majs er en af de planter, hvori der er målt et relativt stort indhold af oleoylethanolamid. Hvis et menneske skulle indtage oleoylethanolamid i et omfang, der svarer til den mængde, der hæmmer fødeindtagelsen hos rotter, skulle en person på 70 kilo spise omkring to tons majs om dagen. En ren form af dette naturligt forekommende fedtstof er derfor allerede fremstillet og givet til forsøgsdyr i kapsler.
Nedsat sultfølelse
- Effekten af oralt indtaget oleoylethanolamid på fødeindtagelsen hos rotter, som har fastet i 24 timer før behandling. En halv time efter behandling med oleoylethanolamid fik rotterne fri adgang til føde i 90 minutter. Jo større dosis, rotterne fik, jo mindre åd de.
- Figuren viser mængden af oleoylethanolamid i rotters tarmvæg, henholdsvis det naturlige indhold i ubehandlede rotter (data fra amerikansk artikel) og i behandlede rotter, som har fået 10 mg oleoylethanolamid/kg under samme omstændigheder som i figur 1. På det tidspunkt, hvor behandlede rotter indtog mindre føde end kontrolgruppen, var mængden af ikke-nedbrudt, aktivt oleoylethanolamid i tarmvæggen 11 gange højere end hos de ubehandlede rotter.
Måske er vi på sporet af mirakelkuren med oleoylethanolamid, et stof, som kroppen selv producerer. Når stoffet injiceres i bughulen på rotter, som har fastet i et døgn, og som dernæst får fri adgang til foder i halvanden time, så spiser de mindre end ubehandlede rotter, der også har fastet.
Effekten skyldes, at oleoylethanolamid påvirker en såkaldt transkriptionsfaktor, PPARα, som sandsynligvis er forbundet med eller lokaliseret tæt på tarmvæggens sensoriske fibre. Fibrene har forbindelse til hjernens sultcenter, og når de stimuleres af oleoylethanolamid via PPARα, sender fibrene besked til hjernen om nedsat sultfølelse.
Med opdagelsen af oleoylethanolamids virkning på rotters fo - derindtag, står vi muligvis over for et vigtigt element i den videre forståelse af kroppens komplekse appetitreguleringssystem, men også over for en mulig kandidat til et lægemiddel mod fedme.
I første omgang var der dog en åbenbar begrænsning af stoffets fremtidsmuligheder. Oleoylethanolamid skulle injiceres. Her er der næppe tvivl om, at den store gruppe af overvægtige, som ønsker lettilgængelige midler til at opnå vægttab, absolut vil foretrække tabletter eller kapsler.
Oral indtagelse
Ingen forventede på det tidspunkt, at oleoylethanolamid ville virke, hvis det blev indgivet gennem munden, da man regnede med, at stoffet ville blive nedbrudt i tarmene. I tarmslimhinden findes der nemlig store mængder af et enzym, FAAH, som nedbryder stoffet. Men alligevel afprøvede vi trods alle odds, om stoffet efter oral indtagelse kunne nedsætte fødeindtagelsen hos rotter, der havde fastet i 24 timer.
Resultatet var overraskende. Efter halvanden times fri adgang til foder fandt vi, at der var en signifikant nedsættelse af fødeindtagelsen på over 15 procent hos de rotter, der havde fået 10 milligram oleoylethanolamid pr. kilo kropsvægt, set i forhold til ubehandlede rotter. De rotter, der fik en større dosis på 100 milligram oleoylethanolamid pr. kilo kropsvægt, åd 24 procent mindre end kontrolgruppen.
Effekt i tarmvæggen
Herefter undersøgte vi, hvor stor en del af den indtagne mængde oleoylethanolamid, der nåede frem til tarmvæggen uden at blive nedbrudt af FAAH. Til dette forsøg syntetiserede vi en radioaktiv udgave af stoffet, så vi ved måling kunne skelne det indgivne stof fra det oleoylethanolamid, som rotterne selv producerer. Indholdet af radioaktivt oleoylethanolamid efter oral indtagelse af 10 milligram pr. kilo kropsvægt blev undersøgt i tre prøver: I mavesækkens indhold, i tarmenes indhold af ufordøjet føde, samt i tarmvæggen hos rotter.
To timer efter oral administration af oleoylethanolamid, heraf de sidste halvanden time med fri adgang til føde, var der stadig 14 procent af den samlede mængde oleoylethanolamid tilbage i mavesækken. 0,2 procent af stoffet fandtes i tarmindholdet, og 0,5 procent befandt sig i tarmvæggen.
De 0,5 procent svarer til 11 gange den naturlige koncentration af oleoylethanolamid i tarmen. Det er derfor sandsynligt, at selv om kun 0,5 procent af den indtagne dosis når frem til tarmvæggen, er det nok til at nedsætte fødeindtagelsen.
For at sikre, at den hæmmende effekt på fødeindtagelsen ikke kunne tilskrives nedbrydningsprodukterne af oleoylethanolamid, oliesyre og ethanolamin, blev der udført separate forsøg, hvor enten oliesyre eller ethanolamin blev indgivet oralt til rotterne. Det gav ingen effekt. Rotterne åd lige så meget efter 24 timers faste som de ubehandlede kontroldyr.
For sent til patent
DFU og KVL har søgt om patent på opdagelsen af oleoylethanolamid som oralt virkende slankemiddel. Dette blev dog gjort værdiløst, fordi en forskningsgruppe i Californien et alvt år tidligere havde indsendt en patentansøgning, som patenteksperter vurderede også dækkede oral indtagelse trods ansøgningens manglende dokumentation herfor.
Næppe væsentlige bivirkninger
Et andet studie blev kort tid efter publiceret af en anden forskningsgruppe, og det bekræftede vores data for oral administration.
Derudover dokumenterede studiet, at oleoylethanolamid efter lang tids daglig indtagelse ikke blev ophobet i hverken musklerne eller i hjernen hos rotterne. Dét er et meget centralt kriterium for at kunne bibeholde en lav risiko for bivirkninger.
Fra et farmakologisk synspunkt, er nedbrydningen af oleoyl ethanolamid til oliesyre og ethanolamin også positiv, fordi begge stoffer findes i store mængder i kroppen i forvejen. Derfor forventes nedbrydningsprodukterne heller ikke at kunne forårsage nævneværdige bivirkninger.
Hvis oleoylethanolamid har samme effekt på mennesker som på rotter, har vi fundet et stof som efter oral indtagelse virker lokalt i tarmen og sandsynligvis er ganske ufarligt for kroppen - et sikkert lægemiddel mod fedme. Næste skridt vil være at afprøve oleoylethanolamid på mennesker.
