Øget vandopløselighed af lægemidler
Tabletter er virkningsløse, hvis lægemiddelstoffet ikke frigøres og opløses i mave-tarmsaften. Vandopløseligheden af lægemiddelstof er derfor af største vigtighed ved udvikling af nye lægemidler. Foreløbige resultater viser, at en kombination af prodrug design og saltdannelse kan øge vandopløseligheden af lægemiddelstoffer.
Tabletter er normalt den behageligste måde at indtage medicin, men tabletter stiller store krav til design af lægemidlet. Især er det svært at sikre, at lægemiddelstoffet når frem til det sted i kroppen, hvor det skal virke.
En af de vanskeligste barrierer er at få lægemiddelstoffet transporteret ud i blodet fra mave-tarmkanalen. Transport over i blodbanen forudsætter nemlig, at stoffet opløses i mave-tarmsaften, og mange lovende lægemiddelstoffer må opgives, fordi de opløses for dårligt eller for langsomt.
Det er derfor af største vigtighed at udvikle metoder til at øge vandopløseligheden af nye lægemiddelstoffer. Vi arbejder med to metoder til at øge opløseligheden, og foreløbige resultater tyder på, at en kombination af de to teknikker er lovende.
Prodrug og salt
Tabletter er normalt den behageligste måde at indtage medicin, men tabletter stiller store krav til design af lægemidlet. Især er det svært at sikre, at lægemiddelstoffet når frem til det sted i kroppen, hvor det skal virke.
En af de vanskeligste barrierer er at få lægemiddelstoffet transporteret ud i blodet fra mave-tarmkanalen. Transport over i blodbanen forudsætter nemlig, at stoffet opløses i mave-tarmsaften, og mange lovende lægemiddelstoffer må opgives, fordi de opløses for dårligt eller for langsomt.
Det er derfor af største vigtighed at udvikle metoder til at øge vandopløseligheden af nye lægemiddelstoffer. Vi arbejder med to metoder til at øge opløseligheden, og foreløbige resultater tyder på, at en kombination af de to teknikker er lovende.
- Figuren viser de trin, et prodrug skal igennem, før lægemiddelstoffet kan absorberes til blodbanen: Først opløses det vandopløselige prodrug i mave-tarmvæsken (A). Herefter skal lægemiddelstoffet frigives og forblive i opløsning (B), så det kan passere tarmvæggen. Det kan enten ske ved direkte absorption (C), eller ved udfældning til mikropartikler, som går i opløsning (D) og absorberes.
Modionens indflydelse
Første trin har været at undersøge, hvilken indflydelse modionen har på opløseligheden. Her har vi arbejdet med stabile forbindelser, fordi det er betydeligt lettere at udskifte modionerne på en stabil forbindelse end på et prodrug, som er ustabilt og derfor vanskeligere at håndtere.
Vi syntetiserede en stabil positivt ladet forbindelse ved at sætte en metylgruppe på den tertiære amin. Derefter valgte vi syv forskellige negative modioner og målte deres indflydelse på saltets evne til at lade sig opløse i vand.
Undersøgelsen viser to ting. For det første havde alle saltene en forbedret opløselighed i forhold til udgangsstoffet - når der laves et salt med de givne modioner, opnås en forøgelse af stoffets opløselighed med en faktor 25-25.000. Desuden er der en forskel på en faktor 1000 i opløselighed, når saltene sammenlignes indbyrdes. Det viser, at det er vigtigt at finde den rigtige modion for at få en tilstrækkelig høj vandopløselighed.
Transportstoffets indflydelse
Næste trin har været at undersøge prodrugs, som blev syntetiseret ud fra et potentielt lægemiddelstof, som ligeledes indeholder en tertiær amingruppe, og som har en meget lav vandopløselighed. Stoffet er doneret af medicinalfirmaet H. Lundbeck A/S. Her fremstillede vi fire forskellige prodrug-salte, som alle havde klorid som modion.
Prodrug-saltene har en markant forøgelse af vandopløseligheden på en faktor 2000-10000 sammenlignet med udgangsstoffet. Desuden viser undersøgelsen, at der ikke er den store forskel i opløselighed mellem de fire valgte prodrug-salte; kun en faktor 5.
Frisætning af lægemiddelstof
Prodrugs er i sig selv virkningsløse, så frisættelse af lægemiddelstoffet er af vital betydning for, at lægemiddelstoffet kan udøve sin virkning. Da de anvendte prodrugs ikke kan trænge gennem tarmvæggen og komme ud i blodet, skal lægemiddelstoffet frisættes i mave-tarmkanalen, før absorptionen over i blodbanen kan finde sted.
Nedbrydning af et prodrug og frigivelse af lægemiddelstoffet kan ske på to måder. Den ene er hydrolyse, som bestemmes af vandets surhedsgrad, og den anden er spaltning ved hjælp af enzymer.
Ved hydrolyse varierer frigivelsens hastighed ofte med pH. I mavetarmkanalen ligger pH på ca. 1-8 og i det givne interval er halveringstiden mellem 12 timer og 60 dage. Halveringstiden er den tid, hvor halvdelen af det pågældende prodrug er blevet omdannet til lægemiddelstof, så jo kortere halveringstiden er, desto hurtigere nedbrydes et prodrug.
En halveringstid på 12 timer til 60 dage er alt for lang tid, når man sammenligner med de 24 timer, som et prodrug typisk tager om at passere mave-tarmkanalen, inden det udskilles af kroppen. Hydrolyse er altså ikke alene tilstrækkelig til at frisætte lægemiddelstoffet.
Vandopløselighed - et nøglepunkt i fremtidens forskning
Hvert år fremstiller medicinalindustrien et stort antal potentielle lægemiddelstoffer. Desværre bliver mange af stofferne aldrig udviklet til lægemidler, fordi vandopløseligheden er så ringe, at de ikke evner at nå frem til virkningsstedet i kroppen. I de senere år har utilstrækkelig vandopløselighed af mulige lægemiddelstoffer udviklet sig til at være et af de største problemer, som medicinalindustrien har, når der skal udvikles nye lægemidler. Netop derfor er det et nøglepunkt i fremtidens forskning.
Enzymatisk nedbrydning
Derfor vil vi nu sætte fokus på, om prodrugs kan nedbrydes ved hjælp af enzymer. Der findes et stort antal enzymer i mave-tarmkanalen, og ideen er at undersøge, om enzymerne kan frisætte lægemiddelstoffet, så halveringstiden bliver i størrelsesordenen minutter i stedet for dage.
Vores resultater har vist, at det er muligt at øge vandopløseligheden ved at kombinere prodrug design og saltdannelse. Men før enzymstudierne er færdige, er der ikke tilstrækkelig grundlag for at konkludere, om metoden kan bruges i den fremtidige udvikling af nye lægemidler. De foreløbige undersøgelser peger dog i den rigtige retning.
