Rottemodel for kost-induceret fedme hos mennesker
Fedme hos mennesker skyldes livsstilsændringer og et samspil mellem mange gener, og derfor bør dyremodeller for fedme være baseret på en polygenetisk årsag til fedmen i samspil med føden. det er tilfældet for en fremavlet stamme af fede rotter, som udvikler mange af de samme komplikationer som fede mennesker.
Af Andreas Nygaard Madsen, Gitte Petersen, Andreas Artmann Gitte Hansen, Philip Just Larsen og Harald S. Hansen
Fra Lægemiddelforskning 2006
Fedme er et stadig mere udbredt fænomen i næsten alle vestlige lande, og fedme har alvorlige sundhedsmæssige konsekvenser. I dag er der 1,3 millioner overvægtige danskere, og på globalt plan er der mere end en milliard overvægtige mennesker, hvoraf mindst 300 millioner er fede. Desuden stiger antallet af overvægtige børn, specielt i USA, hvor op mod 17 procent af alle børn er overvægtige.
Stigningen i antallet af overvægtige og fede hænger sandsynligvis sammen med folks ændrede levevis, bl.a. ændrede kostvaner – fast food-kulturen og øgede portionsstørrelser – mangel på motion, samt at flere og flere af os har stillesiddende arbejde. Fedme kan medføre et forhøjet fedtniveau i blodet og insulinresistens, som betyder, at kroppen har svært ved at få glukose ud af blodet og ind i cellerne. Når fedmen er årsag til flere risikofaktorer, siges det, at en person lider af det metaboliske syndrom. De alvorlige sundhedsmæssige konsekvenser ved fedmen er bl.a. forhøjet risiko for hjerte-kar-sygdomme og for type 2-diabetes. De normale midler til at tabe sig er diæter og motion, men fede personer har meget svært ved at fastholde vægttabet og tager hurtigt de tabte kilo på igen. De eksisterende lægemidler giver kun beskedne vægttab, der sjældent overstiger 10 procent af kropsvægten.
Derfor er der et stigende behov for udvikling af nye lægemidler til behandling af fedme. Forsøgsrotter, der fodres med fed kost, har vist sig at udvikle de samme livsstilssygdomme som mennesker, og de er derfor uvurderlige i forskningen og udviklingen af nye lægemidler mod fedme.
Biologien bag fedme
Biokemien bag reguleringen af sult og mæthed har længe været et stort mysterium for forskerne, men de seneste års intensive forskning på området har skabt en øget indsigt. Reguleringen af kroppens energibalance, dvs. forholdet mellem energiindtaget og energiforbruget, er meget kompleks, og adskillige hormoner og transmitterstoffer er involveret.
Hos mus og rotter har man fundet dyr med mutationer i enkelte af de vigtige regulatoriske gener, der er med til at påvirke appetitten. De tilsvarende mutationer hos mennesker er imidlertid meget sjældne og spiller kun en marginal rolle for den generelle fedmeepidemi. Derfor er sådanne dyr, som overspiser og bliver fede på grund af specifikke genmutationer, af begrænset værdi ved test af nye lægemidler til behandling af fedme hos mennesker.
Når nye lægemidler skal afprøves, er det nemlig vigtigt, at den anvendte dyremodel minder mest muligt om mennesket. Fedme hos mennesker er sandsynligvis forårsaget af livsstilsændringer kombineret med et samspil mellem mange gener, der medfører en tendens til nemt at tage på i vægt. Derfor bør den benyttede dyremodel for fedme have en polygenetisk baggrund for nemmere at blive fed og ikke bero på enkelte mutationer i generne.
- Diagrammet viser mængden af triglycerid og kolesterol i blodet hos DIO-rotter og DR-rotter, der er seks måneder gamle.
Fremavl af fede rotter
En unik rottemodel, der minder om menneskelig fedme, er den Foder-Inducerede Fede rottemodel (Diet-Induced Obese: DIO), som RheoScience A/S avler.
Modellen blev genereret ved at tage et stort antal forsøgsrotter og give dem et højenergifoder med 30 energiprocent fedt; til sammenligning indeholder normalt rottefoder 5 energiprocent fedt. Som følge af det fedtholdige foder blev nogle dyr hurtigt tykke, mens andre forblev slanke. Det er det samme mønster, man ser hos mennesker, når vi får fed mad.
De dyr, der tog mest på i vægt, blev udvalgt til at fremavle nye kuld af tykke rotter, der igen blev fodret med højenergifoder. Avlsstrategien blev fulgt gennem flere generationer, indtil der var fremavlet en rottestamme – DIO-rotterne – som med sikkerhed bliver fede, når de udsættes for højenergifoder. Den samme avlsstrategi blev brugt over for de dyr, der tog mindst på i vægt, når de blev fodret med højenergifoder, og derved blev en anden rottestamme fremavlet, hvor dyrene ikke bliver fede, selvom de får højenergifoder – den Foder- Resistente (Diet-Resistant: DR) rotte.
Nye lægemidler mod fedme
Mange forskellige typer lægemiddelkandidater udvikles i første omgang via forsøg med cellekomponenter og cellekulturer. Når man så finder et lovende stof, testes det typisk i en velkarakteriseret dyremodel som fx DIO-rotten.
Vores projekt sigter på at karakterisere denne rottemodel, fysiologisk og biokemisk. Et fokusområde er at studere det endocannabinoide signalsystem, som er involveret i appetitregulering og nedbrydning af fedtvæv. En af receptorerne i signalsystemet er mål for et nyt lægemiddel mod fedme, Acomplia, som netop er blevet markedsført i Danmark, Finland, Tyskland og England.
Vores resultater viser, at DIO-rotterne tager væsentligt mere på i vægt end DR-rotterne, når de bliver fodret med højenergifoder. Derudover har DIO-rotterne forhøjede niveauer af triglycerid og kolesterol i blodet samt udbredt insulinresistens. Vores forskning i udviklingen af fedme hos rotter – og specielt hos den fremavlede fede DIO-rotte – viser, at de fede rotter udvikler mange af de samme komplikationer, som ses hos fede mennesker. De lægemidler, der er på markedet og er rettet mod komplikationer ved fedme, har alle været afprøvet i dyremodeller for fedme, og DIO- rotten viser sig at være et vigtigt redskab i udviklingen af nye lægemidler.
Hvornår er man fed?
Fedme defineres som en tilstand, hvor mængden af fedt i kroppen er øget så meget, at det kan påvirke helbredet. For at give et nemt mål for kroppens fedmebelastning anvendes begrebet ”body mass index”. BMI udregnes som: Vægt (kg) divideret med (højde gange højde(m)). En person, der vejer 100 kg og er 1,80 meter høj, har et BMI på 30,8 og er fed.
normal vægt BMI: 18,5 – 24,9
overvægt BMI: 25 – 29,9
Fedme BMI: ≥ 30
I USA viser de seneste tal, at omtrent hver tredje person har en BMI over 30.
