Stressfremkaldende hjerneaktivitet kan nu undersøges i realtid

Kronisk stress kan hæmme indlæringsevnen, svække immunforsvaret, udløse hjerte-kar-sygdomme og fremkalde psykiske lidelser. Trods de potentielt meget alvorlige konsekvenser af stress er de involverede signalbaner i hjernen kun kendt i begrænset omfang. Dyremodeller gør det nu muligt at undersøge mekanismerne i detaljer.

Af Morten Pilgaard Kristensen
Fra Lægemiddelforskning 2010

Stress er en essentiel fysiologisk reaktion, som tjener til at mobilisere kroppens ressourcer for at imødegå en potentielt skadelig påvirkning. Akut stress sætter os i stand til bedre at klare uventede udfordringer, og stressresponset kan fremkalde frigørelse af glukose i kroppen, stimulere immunreaktioner og fremme vor øjeblikkelige indlæringsevne. En påvirkning, som kan udløse stress, er ofte kendetegnet ved, at den signalerer, at organismens interne eller eksterne miljø er blevet mindre kontrollerbart eller forudsigeligt. Det kan dreje sig om fysiske forhold som støj eller smerte eller om psykiske belastninger som sorg eller sociale problemer.

Hvis stressresponset udløses gentagne gange med korte mellemrum over en længere periode, kan reaktionen imidlertid gøre mere skade end gavn. Gentagen stress kan lede til kognitiv hæmning, et svækket immunforsvar, hjerte-kar-sygdomme, søvnforstyrrelser og psykiske lidelser som skizofreni og depression. Til trods for de potentielt meget alvorlige konsekvenser af langvarig stress, er de signalbaner i hjernen, som medierer stress, kun kendt i begrænset omfang. Men det står klart, at det hormonale stressrespons i kroppen udløses af Corticotropin Releasing Hormone (CRH), som frigives fra nerveceller i det paraventrikulære nukleus i hjerneområdet hypothalamus.

Påvirkninger, som udløser stress i os, kaldes stressorer. I dag er det uklart, hvordan hjernen klassificerer forskellige påvirkninger som stressorer. Vi ved, at den udløsende stimulus ultimativt må aktivere nerveceller i det paraventrikulære nukleus for at kunne iværksætte det hormonale stressrespons. Men vi ved ikke, hvilke signalbaner og neurotransmittere, som er involveret i aktivering af de stressmedierende og CRH-holdige neuroner i det paraventrikulære nukleus.

Ligeledes er det uklart, i hvor høj grad disse nerveceller bidrager til den stimulusintegration, som er ansvarlig for at identifi cere og klassificere en stressor. Aktiveres de samme sæt af neuroner af vidt forskellige typer stressorer som fx støj og sorg? Eller drejer det sig om separate undergrupper af nerveceller? For at besvare sådanne spørgsmål er det nødvendigt at kunne måle nervecellernes aktivitet i de hjerneområder, der medierer stress. Det kan gøres i dyremodeller, mens dyrene sanser stressorer. Forsøgsdyrene skal være ved bevidsthed og veltilpasse, så de – udover den kortvarige eksperimentelle påvirkning – i øvrigt er fri for stress.

Sådanne forsøgsopstillinger og dyremodeller har vi nu til vores rådighed. Det er muligt at måle nerveaktiviteten med såvel elektrofysiologiske som optiske metoder med høj tidsopløsning i fritgående dyr, mens de påvirkes med relevante stressorer. Vi arbejder derfor på at afdække netop de hjernemekanismer, der medierer stress med udgangspunkt i det paraventrikulære nukleus.

Vi har tidligere demonstreret aktivering af nerveceller i store områder af det paraventrikulære nukleus under kortvarigt akustisk stress i fritgående dyr; stressoren var 90 sekunders støj ved en lydstyrke på 90 dB. Den stressorudløste nerveaktivitet steg umiddelbart markant, men aftog derefter, hvilket er forventeligt i kraft af de mange negative feedbackmekanismer, som regulerer aktiviteten i hypofyse-binyrebark aksen. Cellerne i det paraventrikulære nukleus udviser lignende ændringer i aktivitetsniveauet under forandringer i søvn/vågen- stadier. Dette er interessant set i lyset af de væsentlige gensidige vekselvirkninger, som eksisterer mellem søvn og stress. Stresshormoner kan således hæmme søvn.

Vort næste skridt bliver at måle i en rottemodel, om den stressfremkaldte elektriske nerveaktivitet i det paraventrikulære nukleus er afhængig af, hvilken type stressor dyret oplever. Vi undersøger her effekten af gentagen påvirkning med forskellige stressorer såsom støj og rovdyrlugt.

Endvidere kan vi teste, hvilke signalstoffer og receptorsystemer, der regulerer nerveaktiviteten i det paraventrikulære nukleus. Det gør vi ved hjælp af agonister og antagonister; dvs. stoffer, som henholdsvis aktiverer eller blokerer et udvalgt receptorsystem. Sådanne neurofarmakologiske undersøgelser er vigtige i forbindelse med udvikling af lægemidler, som kan blokere skadelige stressreaktioner på et tidligt tidspunkt i processen snarere end at foretage symptombehandling af de negative konsekvenser af stress.

Vi har nyligt set, at stimulering af såvel nikotinreceptorer som CRH-receptorer udløser aktivering af neuroner i det paraventrikulære nukleus. CRH kan dermed bidrage til feedback- regulering af det hormonale stressrespons, fordi CRH kan påvirke aktiviteten i forskellige typer celler i det paraventrikulære nukleus og derigennem nedregulere aktiveringen af hypofysen og binyrebarken. Tilsammen udgør cellegrupper, som modtager input fra begge disse neurotransmittersystemer, et potentielt center for samspil mellem separate mekanismer og signalbaner, der hver især kan modulere stressrespons. Nogle eksempler herpå kunne være CRH-medierede feedbackmekanismer og angstreaktioner samt stressfremkaldt søvnløshed.

Vi har nu mulighed for at foretage funktionel afprøvning af disse hypoteser via dyreforsøg i laboratoriet, hvor vi i detaljer kan afdække de stressmedierende signalbaner i hjernen via elektrofysiologiske målinger i fritgående dyr. Dette vil være nyttigt med henblik på at identifi cere potentielle mål for en tidlig medicinsk behandling af vedvarende stress – inden stressresponset medfører alvorlige skader.