Tabletter med ”løse ender” giver forsinket afgift af lægemiddelstof

Det er svært at producere en tablet, som frigiver lægemiddelstoffet mange timer efter indtagelse; fx en tablet som kan indtages før sengetid, men som først skal virke næste morgen. Overtrukne tabletter med defekter, som får overtrækkets endeplader til at falde af, kan blive en lovende og billig løsning.

Stort set alle patienter foretrækker at indtage medicin gennem munden, fx i form af tabletter. Oral administration af lægemidler stiller imidlertid store krav til formuleringen, især hvis man vil sikre, at lægemiddelstoffet først frigives på et på forhånd bestemt tidspunkt længe efter indtagelsen. Nye metoder kan imidlertid bane vej for billige og meget sofistikerede doseringsformer.

At opretholde livet kræver energi og dermed indtagelse af føde. Hos mennesker er mave-tarm-kanalen så at sige den ”legale” vej til at indføre fremmede stoffer i kroppen. Her fordøjes føden, og den nedbrydes til små byggesten, som kan optages over tarmvæggen. På den måde undgås uønskede fysiologiske effekter, som kan blive fremkaldt ved fx at optage hele proteiner.

På vejen gennem maven og tarmene bearbejdes føden mekanisk, kemisk og enzymatisk for at nedbryde store og komplekse molekyler til deres byggesten: sukkerstoffer, fedtstoffer og aminosyrer. Lægemiddelstoffer, der indgives via munden, får samme behandling i mave-tarm-kanalen, og stofferne kan derfor blive ændret eller nedbrudt. For at kunne passere tarmvæggen og komme ud i blodet må et lægemiddelstof ligne de ”accepterede” molekyler fra føden.

Efter indtagelse af konventionelle tabletter frigives lægemiddelstoffet hurtigt i tarmvæsken, optages over tarmvæggen og fordeles hurtigt i kroppen. Derfor kan hyppig indtagelse, fx hver fjerde time, være nødvendig. Ofte vil det imidlertid give en bedre behandling, hvis tabletten – alt efter det konkrete behov – sikrer:

• at lægemiddelstoffet frigives langsomt fra et depot for at opnå en forlænget og konstant virkning

• eller at lægemiddelstoffet først frigives et stykke tid efter indtagelsen på et bestemt, ønsket tidspunkt, fx om morgenen, før patienten vågner

De første depottabletter var baseret på diffusion efter samme princip som i en tepose. Når teposen sænkes ned i varmt vand, trænger vandet ind i tebladene og opløser de opløselige komponenter, som så siver langsomt ud gennem teposen. På denne måde opnås afgivelse af lægemiddelstof gennem længere tid i koncentrationer, der ligger over den effektive minimumskoncentration. Samtidig formindskes risikoen for, at alt lægemiddelstoffet frigives så hurtigt, at det toksiske niveau overskrides. Sådanne depottabletter er velegnede, hvis lægemiddelstoffet er vandopløseligt, og når målet er forlænget frigivelse. Senere blev det muligt at kontrollere frigivelsen af lægemiddelstof fra depottabletter ved hjælp af erosion. Metoden minder om at pille løg. Hver gang et nyt lag fjernes, frigives indholdet af lægemiddelstof herfra.

I dag er depotlægemidler af denne type ofte baseret på nedbrydelige, vandopløselige polymerer, som eroderer i vandige væsker som tarmvæsken. Hvis man fremstiller en rund og flad tablet af en sådan polymer, vil hele tablettens overfl adearealblive reduceret i takt med, at tabletten eroderes. Hvis erosionshastigheden er konstant, medfører dette, at mængden af frigivet lægemiddelstof falder gradvist, fordi arealet formindskes. Den nye metode sikrer konstant frigivelse af lægemiddelstoffet, fordi polymeren er indbygget i et cylindrisk rør, som kun er åbent i enderne. Polymeren bliver udsat for erosion fra et konstant areal i begge ender, og frigivelsen af lægemiddelstof vil være konstant, indtil polymeren er eroderet helt væk (se ill. ovenover). Optimal behandling af en række sygdomme kræver, at lægemidlet virker inden opvågning om morgenen, så patienten kan vågne op uden symptomer. Det gælder fx for astma, leddegigt, hjerte-kar-sygdomme og Addisons sygdom. Frigivelsen skal være i form af en puls, d.v.s. forsinket frigivelse, frem for konstant frigivelse natten over (se nedenstående ill.). Forsinket frigivelse af lægemiddelstoffet kan opnås, hvis stoffet er koncentreret midt i røret, mens de lag, der vender ud imod enderne, ikke indeholder medicin. Polymeren eroderessom før, men intet lægemiddelstof frigives, før midtersektionen eksponeres. Når det sker, frigives lægemiddelstoffet enten over tid eller på en gang afhængig af formuleringen. Hvis man indtager tabletten om aftenen inden sengetid, kan frigivelsen af lægemiddelstof programmeres til at starte, umiddelbart før patienten vågner om morgenen.

I forskningsgruppen har vi udviklet en lovende metode, hvor polymeren overtrækkes med et bevidst ufuldstændigt overtræk. Et ”godt” overtræk omslutter hele tablettens overfl ade, men vi har udviklet et overtræk, hvor endepladerne falder af inden for få sekunder, når tabletten kommer i kontakt med vand. Vi har bevidst eksperimenteret med fejl under fremstillingen af tabletterne. Mulighederne er talrige. Overtrækket bliver ikke fuldstændigt, hvis tabletten er ”forkert” designet, fx når kanterne er for skarpe. Andre fejl – fx tilførsel af for meget eller for lidt af en given komponent eller anvendelse af forkerte procesparametre – kan føre til, at overtrækket bliver for porøst i visse områder, eller at den bliver uforligelig med polymeren i tablettens indre. Vi har nu fundet den rette kombinationer af fejl, som gør det muligt at fremstille tabletter, hvor overtrækket er perfekt – bortset fra enderne af røret, hvor overtrækket ikke hænger sammen med de to fl ade skiver, som udgør endepladerne. Når tabletten kommer i forbindelse med vand, falder endepladerne af, så polymeren eroderes fra begge ender – og kun derfra – hvorved forsinket og programmeret frigivelse af lægemiddelstof kan opnås, når stoffet er koncentreret midt i røret. Metoden er billig, og den vil sandsynligvis kunne bruges til at tilvirke tabletter, der frigiver lægemiddelstoffet konstant over tid, samt udvikle en række meget avancerede doseringsformer, der kan frigive lægemiddelstoffet på det tidspunkt eller på det sted i tarmen, som er mest hensigtsmæssigt for at opnå en optimal behandling.