Tanker koster energi, men hvad lever hjerneceller af?
Hjernen foretrækker energi i form af glukose, men ny forskning viser, at hjernens sukkerlager, glykogen, muligvis spiller en rolle i det interne energiregnskab. Måske medvirker glykogen også til, at personer med langvarig insulinkrævende diabetes kan blive ude af stand til at mærke, når deres blodsukker falder.
Af Helle S. Waagepetersen, Helle M. Sickmann, Lasse K. Bak og Arne Schousboe.
Fra Lægemiddelforskning 2005
Menneskets hjerne udgør kun to procent af den totale kropsvægt, men står for en femtedel af menneskets samlede energiforbrug. Som helhed foretrækker hjernen at dække sit behov med sukker i form af glukose, men tingene er mere komplicerede end som så. Hjernen består nemlig af forskellige celletyper, som har forskellige fordøjelsesmuligheder, og som ikke har lige adgang til køleskabet, nemlig blodbanen. Hjernens sukkerlager af glykogen er part i spillet, men dets rolle er i store træk uafklaret, både under normale og sygdomsrelaterede tilstande.
Hjernens energiforbrug
Størstedelen af hjernens energiforbrug går til at viderebringe elektriske signaler igennem den enkelte nervecelle og sende kemiske signaler mellem nervecellerne. Desuden anvender hjernens støtteceller, astrocytterne, energi på at hjælpe nervecellerne med at opretholde den kemiske nervetransmission. Nervecellerne er tæt omgivet af astrocytter, og specielt i menneskets hjerne er antallet af astrocytter flere gange højere end antallet af nerveceller.
Nervetransmissionen, som sker i en spalte mellem to nerveender, synapsekløften, kan enten være hæmmende eller stimulerende på den modtagende nervecelle. Glutamat er det mest udbredte stimulerende signalstof i hjernen.
Nerveceller, som udsender glutamat, pakker signalstoffet i små vesikler for at opkoncentrere det i nerveenden, og pakningen er en af de processer, der koster energi. Efter at glutamat har aktiveret den modtagende nervecelle via receptorer i cellemembranen, skal signalstoffet fjernes fra synapsekløften. Det sker i stor udstrækning ved optagelse i astrocytter, hvilket også er en energikrævende proces.
Astrocytten bruger desuden energi på at omdanne en del af glutamaten til glutamin, et forstadium til glutamat, der kan blive transporteret tilbage til nervecellen for at dække tabet af glutamat ved nervetransmissionen.
Glukose eller laktat?
Hjernen foretrækker glukose som energisubstrat og skal have en konstant tilførsel af såvel ilt som glukose for at fungere optimalt. Glukose bliver transporteret ind fra blodbanen, og på de fine blodkar i hjernen, kapillærerne, sidder astrocytternes udløbere klar til at optage glukosemolekylerne.
I astrocytterne kan glukose blive nedbrudt til pyruvat, der enten kan reduceres til laktat eller omsættes oxidativt til CO2 i cellens kraftværker, mitokondrierne. Alternativt kan astrocytterne lagre glukosen i form af glykogen.
Glukose bliver også optaget af nerveceller, men de fleste nerveceller har ikke på samme vis direkte kontakt til kapillærerne. Det har fostret en ide om, at hovedparten af glukosen bliver optaget af astrocytter, hvorpå astrocytterne nedbryder glukosen til laktat, som transporteres videre til oxidativ omsætning i omkringliggende nerveceller.
I hvor stor udstrækning det er glukose eller laktat, som er det foretrukne energisubstrat for nerveceller, og om dette er afhængigt af nervecellernes aktivitet er to spørgsmål, som har været genstand for heftig debat. Vi har udført forsøg på nerveceller i kultur, der viser, at nerveceller har det fint med at omsætte laktat, men hvis de bliver aktiveret, forøger de deres forbrug og omsætning af glukose og nedsætter samtidigt omsætningen af laktat.
- 1) Astrocytter og nerveceller optager energi i form af glukose fra blodbanen. Astrocytterne kan lagre energien i glykogen eller producere pyruvat. Pyruvat bliver enten omsat til CO2 i mitokondrierne, cellens kraftværker, eller reduceret til laktat. Laktat, der frisættes fra astrocytter, kan optages af nerveceller, omdannes til pyruvat og omsættes i mitokondrierne. Glutamat er et stimulerende signalstof, der efter aktivering af den modtagende nervecelle, optages af astrocytten, hvilket forbruger energi. Astrocytten bruger også energi på at omdanne glutamat til glutamin, der frisættes og optages af nervecellen. Glutamin er derefter forstadium til glutamat. Enzymet glykogen phosphorylase (GP) nedbryder glykogen til pyruvat, når der er brug for hurtig energi.
Hjernens sukkerlager – glykogen
- 2) Til undersøgelse af stofskiftet i nervecellerne har vi aktiveret nerveceller i nærvær af 13C-mærket glukose og laktat. Glukose og laktat nedbrydes i nervecellen til acetyl-CoA, der omsættes i mitokondrierne. Signalstoffet glutamat bliver mærket i forskellig grad afhængigt af, om nervecellen foretrækker laktat eller glukose som energisubstrat. Mærkningen i glutamat måles med LC-MS (væskekromatografi og massespektrometri) eller med 13C NMR-spektroskopi, hvorved cellens stofskifte kan analyseres. LC-MS giver information om i hvilken grad glutamat er mærket i 1, 2, 3, 4 eller 5 atomer, mens NMR viser, hvor i molekylet de mærkede atomer sidder. De høje toppe, der er markeret med en cirkel, opstår, når der er mærkning i 4. og 5. kulstofatom i det samme glutamatmolekyle. De mindre toppe, der er markeret med en stjerne, dannes, når der er mærkning i 3., 4. og 5. kulstofatom.
Hjernens sukkerlager, glykogen, er et specielt forgrenet molekyle, der indeholder omkring 53.000 glukosemolekyler. Glykogen findes kun i astrocytter. Den forgrenede karakter gør, at enzymet, der nedbryder glykogen, glykogen phosphorylase, har mange angrebspunkter, og glykogen kan derfor nedbrydes hurtigt ved behov. Hvorvidt glykogen er af betydning for hjernens funktion under normale omstændigheder er endnu uklart, men det er et af de spørgsmål vi deltager i opklaringen af.
Vi anvender to forskellige modeller. På DFU arbejder vi med en cellekultur af astrocytter og nerveceller. Hjernevæv fra mus udtages, hvorefter astrocytterne isoleres ved dyrkningen. To uger senere isoleres nerveceller fra hjernevæv og dyrkes ovenpå astrocytterne. Efter yderligere en uge udføres der forsøg på kulturen. Eksperimenterne har vist, at vi kan påvirke det forventede mønster for frisætning og optagelse af glutamat ved at hæmme nedbrydningen af glykogen, selv i nærvær af en fysiologisk koncentration af glukose.
I samarbejde med en amerikansk forskningsgruppe i Seattle har vi udført forsøg på musens synsnerve, der er en del af hjernen. Vi udsatte den isolerede nerve for intens elektrisk stimulation og fandt, at den var afhængig af de omkringliggende astrocytters glykogenlager for at fungere optimalt. I den sammenhæng er det logisk at stille spørgsmålet: Hvordan kan glykogen overhovedet være vigtig i nærvær af en fysiologisk koncentration af glukose?
Flere faktorer kan gøre sig gældende. Astrocytter har lange og tynde udløbere, der i enderne er så tynde, at der ikke er plads til mitokondrier. Det vil sige, astrocytter i disse områder ikke har mulighed for oxidativt at omsætte pyruvat og producere store mængder energi ad den vej. Det er samtidigt områder, hvor der kan være behov for hurtig energi til at få glutamat fjernet fra synapsekløften. Et behov som glukose fra blodbanen ikke nødvendigvis kan honorere, men derimod er lagret glukose i form af glykogen måske klar på rette tid og sted.
Er glykogen årsag til manglende føling?
Diabetespatienter, der har været insulinkrævende i flere år, kan udvikle en manglende føling af lavt blodglukose, dvs. blive ude af stand til at mærke et fald i blodsukkeret. Tilstanden kan være livstruende, fordi patienten ikke har mulighed for at reagere på tilstanden og indtage sukker. Omkring en fjerdedel af patienterne med type 1 diabetes udvikler manglende føling, og tilstanden kan opstå, hvis patienten for ofte er udsat for lavt blodglukose.
Hjernens glykogenlager er under mistanke for at være en bagvedliggende årsag til den manglende føling. Hvis man udsætter en rotte for lavt blodglukose, vil rotten reagere med et forhøjet glykogenindhold i hjernens astrocytter. Et sådant lager vil senere kunne bruges som energikilde til omkringliggende nerveceller via laktat. De nerveceller i hjernen, der skal føle den lave blodglukose får dermed dækket deres energibehov og vil ikke opfatte truslen om, at kroppen lider af mangel på sukker.
