I moderne syntese af lægemiddelstoffer benyttes mange forskellige kemiske reaktioner med en bred anvendelse af stoffer fra det periodiske system. Til fremstilling af stoffer til billeddannelsesteknikker, som fx PET-scanning, anvendes radioaktive grundstoffer. Med PET-scanning kan man få 3-dimensionelle billeder, der viser, hvordan radioaktivt mærkede stoffer fordeler sig, efter de er kommet ind i kroppen. Binder sporstoffet til en bestemt receptor, afsløres dennes position. Det gør det muligt med PET-scanning at teste, om nye potentielle lægemiddelstoffer binder sig til netop den receptor, man tilstræber.
GABAB receptorerne på hjernens nerveceller er et mål for lægemidler mod bl.a. spasticitet. Moderne computermetoder gør det muligt at modellere den tredimensionelle struktur af den del af receptoren, som binder lægemiddelstoffer.
Hos patienter med Alzheimers sygdom dør de nerveceller, som anvender acetylcholin som signalstof. Derfor har man søgt at udvikle lægemiddelstoffer, som er målrettet mod en vigtig type af nervecellernes receptorer for acetylcholin. Resultaterne er skuffende, men forskningen har afdækket nye terapeutiske muligheder, bl.a. indenfor skizofreni.
Et stort antal danskere er afhængige af nerve- og sovemedicin. Medicinen bruges ofte til at opretholde en facade, men kan ende i afhængighed med store menneskelige omkostninger. Forløbet af lægemiddelanvendelsen afspejler sundhedsvæsenets manglende kompetence.
I jagten på bedre behandlinger af depression, angst og epilepsi undersøger vi planter, som afrikanske medicinmænd har brugt i århundreder. planterne indeholder aktive stoffer, som kan have potentiale som lægemidler.
En gruppe receptorer for hjernens vigtigste stimulerende signalstof, AMPA-receptorerne, spiller en fundamental rolle for evnen til indlæring og hukommelse samt for bl.a. Alzheimers sygdom. Derfor må man selektivt kunne regulere signalstoffets aktivering af disse receptorer.
Mange sygdomme i hjernen skyldes, at nerveceller dør. En undertype af nervecellernes receptorer for signalstoffet glutaminsyre, AMPA-receptorerne, spiller bl.a. en rolle for nervedød ved epilepsi og blodpropper. Studier af receptorerne kan øge forståelsen af sygdomsprocesserne og identificere mål for nye lægemidler.
Det gør ondt, når en hofteprotese begynder at løsne sig, men desværre kan røntgenfotos først vise løsrivelsen sent i forløbet. En blodprøves indhold af metaller kan måske afsløre problemet tidligt, så patienten kan få en ny protese og blive sparet for mange smerter.
I mere end 40 år har antidepressive lægemidler virket ved at blokere transportører i hjernen, som påvirker vores humør, søvn, sexdrift og appetit. Hidtil har man manglet kendskab til, hvordan medicinen virker på molekylært niveau. Nye tredimensionelle modeller af virkningsmekanismen kan bruges til at skræddersy fremtidens lægemidler mod depression.
Mangel på motion og alt for rigelig indtagelse af mad har fået antallet af mennesker med type II-diabetes til at eksplodere på verdensplan. Et lovende ekstrakt af en nigeriansk te, som bruges lokalt til at behandle sygdommen, skal nu testes i kliniske forsøg.
Antisense-medicin består af korte DNA sekvenser, som
kan hæmme gener i at danne sygdomsfremkaldende
proteiner. Selv om det første antisense-lægemiddel
netop er markedsført i USA, er der behov for basal
forskning i den lovende teknologi.
Hjernens receptorer for signalstoffet glutaminsyre indgår i vigtige funktioner som indlæring og hukommelse, og fejlfunktioner kan føre til alvorlige sygdomme som f.eks. Alzheimers sygdom, Parkinsons syge og epilepsi. Der findes et stort antal undertyper af receptorerne, som nu kan identificeres ved hjælp af antistoffer.
Hvert år rammes 200 danskere af multipel sklerose. Vi undersøger sygdomsmekanismerne og studerer de involverede vævstyper og celler ved hjælp af antistoffer, som muligvis vil kunne udvikles til lægemidler til behandling af den kroniske sygdom
Antagonisten der i virkeligheden er en agonist – og som opfører sig, som var den begge dele. Et dansk-amerikansk samarbejde søger at klarlægge, hvorfor en analog syntetiseret med udgangspunkt i et giftstof fra en tropisk marin svamp opfører sig så usædvanligt.
I dag består behandlingen af slidgigt primært af smertelindring, og der er et stort behov for medicin, som kan modvirke selve sygdomsprocessen. Innovative depotlægemidler, som injiceres i ledkapslen, er en lovende mulighed.
Nye lægemidler kan udover at helbrede eller lindre også have sociale, samfundsøkonomiske og etiske konsekvenser. Grænserne for behandling udvides, og brugergruppen vokser tilsvarende. Tænk blot på medicin mod depression, impotens og rynker. I de kommende år bliver det muligt at optimere normale menneskers evner, f.eks. hukommelsen. Men hvor går grænsen? Og hvad bliver de sociale, samfundsøkonomiske og etiske konsekvenser?
Et batteri af cellebaserede og enzymbaserede toksikologiske tests kan muligvis anvendes til at forudsige lægemidlers bivirkninger hos børn og unge, som ofte adskiller sig fra bivirkningerne hos voksne.
Ibrugtagning af nye lægemidler sker på baggrund af kliniske undersøgelser, hvor antallet af undersøgte patienter tælles i tusinder. Sådanne undersøgelser kan desværre ikke fuldt ud belyse risikoen for sjældne bivirkninger, fordi lægemidlet først efter markedsføringen afprøves i den praktiske verden med alle aldersgrupper af patienter med hver deres livsstil og vaner.
Miljø og mennesker eksponeres til blandinger af kemiske stoffer i koncentrationer, som ligger langt under det niveau, hvor de enkelte stoffer er giftige. Det har dog vist sig, at stofferne kan interagere med hinanden og forårsage effekter, som ikke kan forudses ud fra viden om de enkelte stoffer.
På blot ti år er 15-åriges forbrug af medicin mod hovedpine og mavepine steget med 50 procent blandt pigerne, mens drengenes forbrug er fordoblet. Samtidig vokser forbruget af nervepiller og sovepiller.
Det cellulære stressrespons er vigtigt for cellernes evne til at overleve, og desuden sørger stressresponset for kontrolleret celledød under hjernens udvikling, hvor nogle celler skal gå til grunde, når de har udspillet deres rolle. Men systemet er et tveægget sværd. Fejlregulation kan medføre alvorlige hjernesygdomme.
Det er dyrt for medicinalindustrien at finde ud af, om kroppen er i stand til at optage nye lægemidler. Computere kan forudsige kroppens optagelse af lægemiddelstoffer og gøre udviklingen af ny medicin hurtigere og billigere.
Jagten på nye lægemiddelstoffer sker blandt et svimlende antal molekyler, som gør det umuligt manuelt at udvælge de stoffer, som det er værd at undersøge i laboratoriet. Men computeren fi nder nålen i høstakken. I et aktuelt projekt har vi opdaget nye, biologisk aktive molekyler med evne til at trænge gennem tarmvæggen og ud i blodet.
Næsten alle lægemiddelstoffer omdannes i leveren, og denne metabolisme gør stofferne mindre aktive og lettere at udskille fra kroppen. Under udvikling af nye lægemiddelstoffer er det vigtigt at forstå de egenskaber, som bestemmer, om stoffet er let eller svært at omdanne, samt hvilket nyt stof, det omdannes til. Vi har udviklet et computerprogram, som kan forudsige dannelsen af metabolitter ved omsætning af lægemiddelstoffer.
Mange lægemidler omdannes og nedbrydes i bl.a. leveren af cytochrome P450-enzymer. Computerbaserede studier af enzymernes tredimensionelle strukturer kan lede til en bedre forståelse af lægemidlers skæbne i organismen.
Mange receptorer i kroppen indeholder flere identiske bindingssteder for lægemiddelstoffer. Ved at sammenkoble to molekyler af et lægemiddelstof kan to bindingssteder påvirkes i ét hug. Det styrker bindingen til receptoren, og virkningen forøges.
I kliniske fase 1-forsøg udsættes mennesker for første gang for ny medicin. For at sikre, at stofferne ikke skader forsøgspersonerne, er der regler for afprøvningen. reglerne bør løbende justeres i takt med den metodologiske og teknologiske udvikling.
Opfattelsen af den moderne lægemiddelforbruger som aktiv og engageret bør også rumme elementer af usikkerhed, bekymring og magtesløshed. Det viser interviews med personer, som håndterer behandlingen af deres egen eller deres barns atopiske eksem.
Den randomiserede kliniske undersøgelse er en hjørnesten i vurderingen af nye lægemidler. Her anvendes to grupper af patienter. Den ene afprøver det nye lægemiddel, mens den anden får et uvirksomt stof. Hverken læger eller patienter ved, hvem der får hvad. Til sidst anvendes statistik til at bedømme virkningen af medicinen. Metoden har gennem mange år haft såvel tilhængere som kritikere.
Syntetiske dendritiske nanostrukturer er attraktive som transportører af genetisk medicin. Dendrimerer kan designes til at indkapsle det genetiske materiale, beskytte det under transporten gennem kroppen og frigive medicinen specifikt til de syge celler. Mange udfordringer skal dog løses, inden de nye lægemidler bliver klar til behandling af alvorlige sygdomme som leddegigt og kræft.
Målet i moderne lægemiddelforskning er ofte at designe lægemidler, som påvirker flere processer i en sygdom. I håb om at udvikle lægemidler til behandling af Alzheimers sygdom, arbejder vi med et modelstof, som både har en aktiverende og en beskyttende funktion på en receptor, der spiller en central rolle i sygdommen.
Signalstoffet glutaminsyre er involveret i bl.a. Alzheimers sygdom og akutte hjerneskader. Det er nu muligt at bestemme den tredimensionelle struktur af bindingsstedet i receptorer for glutaminsyre. Det åbner vejen for en forståelse for receptorernes funktion og for målrettet design af nye lægemidler.
Forsøg med vaccinering af rotter skal vise, om en ny DNA-vaccine gør dyrene immune over for salmonella. Forskningen kan føre til udvikling af DNA-vacciner mod bakterier, som ofte findes i fødevarer.
Udvikling af nye og mere effektive vacciner har stor betydning for at forbedre folkesundheden i verden. Her kan DNA-vacciner beskytte mod sygdomme uden de traditionelle vacciners ulemper. Imidlertid er det svært at fremstille effektive DNA-vacciner; især når de skal indtages gennem munden. DFH tager udfordringen op.
Lægemiddelstoffer skal opløses i tarmvæsken, før de kan transporteres over tarmvæggen og komme ud i blodet, men mange lægemiddelstoffer er tungtopløselige i vand. En mulig løsning er lipidbaserede formuleringer. En ny model efterligner fordøjelsen af lipidbaserede lægemidler i mave-tarmkanalen.
Computerbaserede metoder integrerer medicinalkemi og farmaci og gør det muligt både at optimere et lægemiddelstofs biologiske aktivitet og dets biotilgængelighed.
Lægemidler, som påvirker hjernens GABA-receptorer, kan behandle angst, søvnløshed og epilepsi, men ikke uden bivirkninger. stoffer, som selektivt påvirker forskellige undertyper af GABAa- og GABAC-receptorer, kan afklare mekanismerne bag effekten og bivirkningerne.
En simpel analytisk metode er velegnet at undersøge lægemiddelstoffers binding til proteiner i blodet - en binding, som spiller en central rolle for mange lægemidlers omsætning i kroppen. Kapillarelektroforese muliggør studier af bindingsfænomener, som det tidligere har været vanskeligt at undersøge.
Et højt indtag af fedtholdig kost kan sætte kroppens normale appetitregulering delvist ud af spil, så kroppen har svært ved at fornemme, hvornår der er indtaget energi nok via den daglige kost. Meget fedt i kosten kan således bidrage til udvikling af øget appetit og fedme. En af årsagerne er sandsynligvis nedregulering af et hormonalt mæthedssignal i tarmene.
Det er af afgørende betydning for at lægemiddelstoffer kan optages i kroppen, at de er egnede til at indgå i en formulering – fx en tablet. Lægemiddelstofoptagelse, fordelingen af lægemiddelstoffet i kroppen, nedbrydning og endelig udskillelse af kroppen kan forudsiges ud fra en række fysisk-kemiske parametre.
En naturligt forekommende variant af en receptor for signalstoffet serotonin beskytter muligvis mod alvorlige depressioner. Ny viden om funktionen af den al¬mindelige receptortype og varianten kan hjælpe med til udvikling af nye antidepressive lægemidler.
Med udgangspunkt i det humane genom er det lykkedes at identificere og karakterisere en ukendt receptor, som findes i de fleste af kroppens organer. Receptoren er efter alt at dømme biologisk vigtig og kan derfor være farmakologisk interessant.
I den tidlige fase af lægemiddeludvikling skal lægemidlets optagelse, fordeling, omdannelse og udskillelse undersøges. Normalt mærkes lægemiddelstoffet med en radioaktiv isotop, hvorpå stoffet og dets omdannelsesprodukter kan genfindes i urin og fæces efter indgivelse til f.eks. mus eller rotter. Metoden er både kostbar og tidskrævende. ICP-MS er et muligt alternativ som detektionsmetode.
I nogle former for epilepsi har patienterne mangel på det hæmmende signalstof, GABA, i hjernen. Derfor er det et problem, at hjernens hjælpeceller tilintetgør signalstoffet, så det ikke kan genbruges. Nu er der håb om at designe lægemiddelstoffer, som selektivt blokerer for gliacellernes optagelse af GABA.
Proteinet RasGAPer involveret i programmeret celledød, som skal aflive kræftceller, før de breder sig uhæmmet i kroppen. Derfor er RasGAPet lovende mål for lægemidler. Vejen imod en bedre medicinsk behandling banes via strukturbaserede studier af RasGAPs vekselvirkninger med andre proteiner.
Mangel på kommunikation mellem hospitaler, praktiserende læger og hjemmeplejen kan føre til forkert medicinering, dårlig behandling og unødvendige bivirkninger. En farmaceutisk gennemgang af patientens medicinforbrug kan afhjælpe lægemiddelrelaterede problemer, der opstår som følge af tværsektoriel behandling.
Farmaceutisk omsorg handler om at sikre, at patienterne får de rigtige lægemidler i de rigtige doseringer samt god besked om, hvordan medicinen skal anvendes og hvorfor. På danske apoteker har farmaceuterne dårlig tid til opgaven. En vej til at forbedre situationen er, at apotekerne får mulighed for at tjene penge på farmaceutisk omsorg.
Design af lægemiddelstoffer kan sammenlignes med at fremstille nøgler til låse. Gruppen for Biostrukturel Forskning på DFU arbejder med at opklare, hvordan låsen ser ud, og hvordan nøgler passer i nøglehullet.
Vaccination er ofte forbundet med smerte og ubehag for patienten, fordi vaccinen skal injiceres. Hvis vaccinen i stedet kan indgives via et plaster på huden, vil smerten kunne undgås, og patienten kan selv foretage vaccinationen.
Type 2-diabetes er en sygdom, som ofte fejlmedicineres med mange hospitalsindlæggelser til følge. Fejl i lægemiddelordinationen eller medicingivningen medfører, at patienten får et forkert lægemiddel, en forkert dosis, slet ingen behandling eller at medicinens virkning ikke kontrolleres.
Tidligere måtte man bruge mange forskellige testsystemer for at opklare de farmakologiske egenskaber af nye lægemiddelstoffer. Nu kan tests baseret på fluorescens give svaret, selv om de proteiner, stofferne skal påvirke, fungerer vidt forskelligt.
Nervecellerne i hjernen er dybt afhængige af deres støtteceller, som er nødvendige for produktion og omsætning af signalstoffer. Studier af støttecellernes rolle i hjernens stofskifte kan bane vejen for nye angrebspunkter for fremtidige lægemidler mod neurologiske lidelser.
Medicinindustrien har et stort behov for at kunne at manipulere med lægemidlers opløselighed. I tabletter er opløseligheden ofte afgørende for lægemiddelstoffets evne til at komme ud i blodet, og i depotlægemidler bestemmer opløseligheden virkningens varighed. Rationelt design af lægemiddelstoffers opløselighed er vejen frem.
Malaria skyldes en parasit, som er mester i at udvikle resistens mod lægemidler. Derfor er det nødvendigt at introducere ny medicin med få års mellemrum. DFH er med i den globale indsats for at finde nye lægemidler mod sygdommen. Hvert år dør omkring to millioner mennesker af malaria, og de fleste ofre er små børn.
Siden 2003 har patienter og pårørende haft mulighed for at indberette bivirkninger på lige fod med læger og andre sundhedsprofessionelle, hvilket har ført til en stigning i antallet af rapporter om nye bivirkninger. Men der mangler et effektivt system til at omdanne informationen til relevant viden, som kan anvendes i praksis.
Alle stoffer, som indtages gennem munden, skal opløses i mavetarmkanalen, før de kan optages til blodet. Det gælder også fedtstoffer fra føden og tungtopløselige lægemiddelstoffer. I begge tilfælde styres optaget af de samme mekanismer. Derfor kan en kortlægning af disse mekanismer føre til udvikling af mere pålidelige lægemidler.
Dårlig kommunikation mellem hospitaler og praktiserende læger medfører, at mange patienter får problemer med deres medicinske behandling, hvilket ofte er skyld i unødige indlæggelser. Det planlagte elektroniske Fælles Medicinkort vil give alle involverede læger adgang til patientens medicinoplysninger med mulighed for opdatere dem.
I leveren nedbrydes lægemiddelstoffer til metabolitter, som i nogle tilfælde kan medføre bivirkninger og i værste fald dødelige forgiftninger. Kulturer af humane leverceller er en god model til at forudsige nye lægemidlers nedbrydningsmønstre i mennesket.
Når patienter indtager flere slags medicin, kan lægemidlerne forstærke eller svække hinanden, og begge dele kan få uønskede konsekvenser. Når effekten af et lægemiddel øges, kan der opstå bivirkninger, mens nedsat effekt kan gøre behandlingen virkningsløs. En ny forsøgsmodel skal vise, om samspillet mellem lægemiddelstoffer og kroppens egne stoffer kan bruges til at forudsige lægemidlers indbyrdes vekselvirkninger.
Små peptidlægemiddelstoffer kan smugles fra tarmene til blodet via en type transportører, der normalt fragter føde gennem tarmvæggen. En ny computermodel gør det muligt at beregne, hvilken struktur et farmakologisk aktivt peptid skal have for at blive transporteret ud i blodet.
Yngre kvinder, som bruger antidepressiv medicin, opfatter sig selv som stemplet af samfundet. Før behandlingen fordi de havde et psykisk problem. Under behandlingen på grund af det image de mener, at samfundet tillægger medicinen. En interviewundersøgelse viser, at opfattelsen af stempling snarere skyldes egne forventninger, end faktiske erfaringer med negative reaktioner fra omverdenen.
Glutaminsyre er hjernens vigtigste stimulerende signalstof, men glutaminsyre er også involveret ved kramper, f.eks. ved epilepsianfald. Det åbner mulighed for at anvende stoffer, der hæmmer glutaminsyres virkning, som nye krampestillende midler.
I jagten på nye lægemiddelstoffer til behandling af psykiske sygdomme undersøger forskere fra Danmarks Farmaceutiske Universitet medicinplanter, som traditionelle healere i Afrika bruger mod mentale sygdomme. Planter har leveret mange psykoaktive stoffer.
Nye lægemidler, som udvikles til behandling af kræft eller HIV, er ofte små peptider, som skal cirkulere i en vis tid i blodet for at virke. I nyrerne bliver peptiderne enten udskilt med urinen eller returneret til blodbanen. Nyreceller kan bruges til at undersøge potentielle lægemiddelstoffers skæbne i nyrerne.
Computermodeller, som matematisk beskriver alle mulige vekselvirkninger mellem et lægemiddelstof, der indtages i en tablet, og de fysiologiske forhold i mave-tarmkanalen over tid, kan gøre det muligt at simulere i hvilket omfang og med hvilken hastighed lægemiddelstoffet absorberes og når frem til sit virkningssted i kroppen.
Muscimol fra rød fluesvamp forårsager de alvorlige psykiske forstyrrelser, som kan optræde hos mennesker, der har indtaget den tørrede svamp. I et mangeårigt projekt har vi tæmmet giftstoffet til forbindelsen THIP, som i kliniske forsøg viser en helt ny farmakologisk profil, som kan føre til udvikling af nye sovemidler og smertestillende lægemidler.
Inhalationspulvere er i dag de mest anvendte inhalationslægemidler i Danmark, og fremover kan de mange sammenhænge blive et alternativ til injektion. Vi har ved spraytørring fremstillet små krystallinske partikler, som kan komme ud i lungernes yderste forgreninger.
Det er et stort problem at transportere og lagre vacciner i troperne, hvor der ofte mangler faciliteter til at holde vaccinen kold. Frysetørring kan gøre distributionen uafhængig af køling og frysning.
Mindst 27 sygdomme er blevet forbundet med tilstedeværelsen af trådagtige sammenfletninger af proteiner, som kaldes amyloide fibriller. Men det er ikke hele historien. Naturlige fibriller kan også være gavnlige, og ny forskning peger på, at syntetiske fibriller kan udnyttes medicinsk. Et depotpræparat til behandling af prostatakræft frigiver lægemiddelstoffet fra funktionelle fibriller, som dannes spontant efter injektion i underhuden.
Mange lægemidler til injektion skal indsprøjtes med korte mellemrum. Denne ulempe for patienten kan minimeres ved hjælp af depotlægemidler, hvor medicinen frigives langsomt. Vand-i-olie emulsioner er lovende depoter for lægemidler til injektion.
Undersøgelser med knockout-mus, som mangler genet for enzymet GAD65, har vist, at denne isoform af enzymet spiller en vigtig rolle for syntese af signalstoffet GABA i hjernen. Underskud af det hæmmende signalstof kan medføre kramper, og enzymets produktion af GABA indgår i en pulje af signalstoffet, som er særlig vigtig for at forhindre krampeaktivitet.
Epilepsi skyldes overaktivitet i nervecellernes kommunikation. Medicinsk blokering af hjernecellernes GABA-transportører kan indirekte hæmme nervecellers kommunikation, og ny forskning skaber håb om, at mekanismen kan udnyttes til udvikling af bedre lægemidler med færre bivirkninger.
Efter indtag gennem munden bliver lægemiddelstoffet gaboxadol transporteret via transportør-proteiner over tarmens cellemembraner til blodbanen og herfra videre til hjernen. Mens man længe har kendt til GABA-transportører i hjernen, har først nyere forskning påvist en transportør for GABA og GABA-analoger som gaboxadol i tarmvæggen.
Stamcelleterapi åbner store perspektiver: Ødelagt væv som muskler, brusk, sener og knogler kan gendannes med patientens egne stamceller fra tilsvarende væv andetsteds i kroppen. Efter implantation gror cellerne på et biokompatibelt stillads af mikropartikler, som frigiver vækststimulerende stoffer, der får cellerne til at trives og forblive på det sted, hvor det nye væv skal dannes.
Genetiske variationer i befolkningen er en vigtig årsag til, at mennesker oplever smerte meget forskelligt. Identifikation af gener, som er involveret i smerte, og opklaring af deres biokemiske betydning kan gøre det muligt at skræddersy personlige smertebehandlinger og opdage nye molekylære mål for smertestillende medicin.
Dissemineret sklerose og leddegigt invaliderer patienterne og forvolder store smerter. Sygdommene er både betinget af arv og miljø, og de genetiske årsager er ukendte. Under¬søgelser på mus kan identificere de gener, som disponerer for sygdommene.
Der er mange fordele ved at benytte genetisk medicin til
sygdomsbehandling, men det er svært at smugle makromolekyler
som DNA og RNA forbi kroppens forsvarsbarrierer.
En ny mulighed er at pakke det genetiske materiale
ind i nanopartikler, som beskytter lægemiddelstoffet
mod nedbrydning og transporterer det hen til virkningsstedet.
Forsøg med at behandle mus med leddegigt med
genetisk nanomedicin viser positive resultater.
Proteinlægemidler som insulin kan under produktion og opbevaring danne trådlignende fibriller, og når det sker, må lægemidlerne kasseres. Fibrillering er desuden et centralt element i sygdomsprocessen ved alvorlige sygdomme som Alzheimers syge og Type II-diabetes. En ny opdagelse kan måske løse gåden om, hvordan fibriller dannes.
Det er ofte vanskeligt at sende lægemiddelstoffer ind i centralnervesystemet med blodet, fordi passagen hindres af blod-hjerne-barrieren. Direkte indgift via lugtecellerne i det olfaktoriske område i næsehulen er en interessant mulighed, som nu undersøges i dyreforsøg.
Glutaminsyre er det hyppigst forekommende stimulerende signalstof i hjernen. Stoffets exciterende effekt bringes til ophør ved, at glutaminsyre fjernes fra vævsvæsken af proteiner i cellemembranen, såkaldte transportører. Ved hjælp af mikrodialyseteknikken har vi bestemt kapaciteten og følsomheden af en af disse transportører.
Varmebehandling ødelægger ikke feberfremkaldende stoffer fra Gram-positive bakterier. Derfor bør det undersøges, om disse pyrogener er et reelt problem i sterile lægemidler. En ny laboratorietest kan påvise pyrogenerne, så man ikke behøver at bruge kaniner.
De lægemidler, som i dag anvendes til behandling af brystkræft, nedbrydes for hurtigt i kroppen. En serie nye lægemiddelstoffer er mere stabile og vil derfor sandsynligvis virke i længere tid. Flere af stofferne hæmmer væksten af kræftceller mere end de almindeligt benyttede lægemidler.
Alle danske apoteker kan få penge af staten, når de hjælper astmatikere med at få lært den rigtige teknik til at inhalere deres medicin. For at rådgivningen kan blive ved med at finde sted, er det vigtigt, at apoteket løbende følger op på ydelsen, samt at personalet og apotekeren har et ønske om at være gode til at rådgive kunderne.
Sundhedsvæsenet har mulighed for at tilbyde glemsomme patienter en hjælpende hånd. Et nyt studie viser, at en elektronisk påmindelse med apparatet Helping Hand forbedrer medicinefterlevelsen hos blodtrykspatienter med 15% i kombination med individuel rådgivning.
Et nyopdaget enzym kan bane vej for en helt ny type kræftmedicin, som er mere skånsom over for raske celler end almindelig kemoterapi. Enzymet er med til at regulere, om kroppens gener tændes eller slukkes, og enzymets aktivitet er markant højere i kræftceller. Stoffer, som specifikt hæmmer enzymet, kan blive til lægemidler, som hindrer kræftcellerne i at vokse uhæmmet.
Hjernen har et stort antal receptorer, der aktiveres af det psykoaktive stof i hash, og hjernen danner selv lignende stoffer, som kan modvirke nervecelledød som følge af overbelastning. Denne effekt kan måske udnyttes til behandling af neurodegenerative sygdomme, bl.a. Parkinsons sygdom.
Blod-hjerne-barrieren er hjernens værn mod giftstoffer, men desværre spærrer den også vejen for næsten alle lægemiddelstoffer til behandling af hjernesygdomme. En kunstig model af hjernens effektive forsvarsmur kan lette udviklingen af ny medicin ved tidligt at vise, om et potentielt lægemiddelstof kan smugles ind i hjernen eller ej.
Væskeophobning i hjernen – hjerneødem – er en hyppig dødsårsag ved akut leversvigt. Forhøjede niveauer af ammoniak i blodkredsløbet og tilstødende infektioner synes at være afgørende for sygdomsprocessen. Vi har undersøgt den kombinerede effekt af disse to faktorer i dyreforsøg.
Renset spildevand fra københavnske rensningsanlæg indeholder østrogener i koncentrationer, der kan få hanfisk til at danne ægproducerende celler og æggeblommeproteiner. Derfor bør anlæggenes evne til at nedbryde østrogener i spildevandet undersøges.
I mange år har morfin været det foretrukne stof til behandling af operationssmerter, men desværre medfører behandlingen en del bivirkninger. Et hostemiddel kan måske supplere morfin ved smertebehandling efter operationer, så man kan bruge mindre doser morfin og dermed minimere bivirkningerne.
Livsstilssygdomme som sukkersyge og hjerte-karsygdomme rammer nu selv unge mennesker, og forekomsten af aldersbetingede lidelser stiger. Samtidig skaber resistente bakterier øget risiko for at dø af infektioner. Derfor er der akut behov for hurtig udvikling af nye lægemidler.
Hurtigere kemiske analyser fremmer forskning i og udvikling af nye lægemidler til gavn for patienterne. Samtidig formindskes medicinalindustriens tidsforbrug og omkostninger. Men analyserne skal ikke blot være hurtige - de skal også være pålidelige.
Når et lægemiddelstof binder til en receptor i kroppen, opstår der uhyre små varmeændringer. varmeændringerne viser, hvor godt og hvordan stoffet binder til receptoren. det er meget nyttig viden ved udvikling af nye lægemidler.
Hvert år indlægges tusindvis af danskere på hospitalerne på grund af lægemiddelrelaterede problemer, som i værste fald kan ende med, at patienten dør. Mellem 42.000 og 97.000 af disse indlæggelser kan forbygges med den rigtige indsats.
Almindelig medicin til behandling af smerter og gigt medfører i sjældne tilfælde voldsomme og uforudsigelige bivirkninger. Vi arbejder på at forstå de molekylære mekanismer, som fremkalder bivirkningerne.
GHB - også kendt som fantasy - findes naturligt i hjernen, og forskere på DFU forsøger nu at opklare stoffets funktion. Målet er at udvikle nye stoffer, som er mere aktive end GHB, og som har potentielle medicinske anvendelsesmuligheder.
For at få tilladelse til at sælge et lægemiddel, må man kunne dokumentere, hvad der sker med lægemiddelstoffet efter optagelsen i kroppen. Normalt omsættes lægemiddelstoffer i leveren, og et kendskab til omdannelsesprodukterne og deres udskillelse fra kroppen giver en sikkerhed for lægemidlets uskadelighed.
Mange sygdomme skyldes fejl i stofskiftet, og de fleste lægemidler efterligner cellernes stofskifteprodukter. At kortlægge alle spillerne - det humane metabonom - bliver en gigantisk udfordring for den internationale forskning.
Den humane peptidtransportør, hPepT1, er et membrantransportprotein, der transporterer små peptider fra tarmlumen ind i tarmcellerne. Denne transportvej kan udnyttes til at øge optagelsen af lægemiddelstoffer.
Mange potente lægemiddelstoffer opløses dårligt i tarmvæsken og har derfor svært ved at passere tarmvæggen og komme ud i blodet. Transport til blodet via lymfesystemet er en lovende mulighed.
En ny gruppe af stoffer, NHP5G, er designet og fremstillet på Det Farmaceutiske Fakultet. De aktiverer selektivt en gruppe af receptorer kaldet NMDA-receptorer. NHP5G-stofferne kan give os vigtig information om denne receptorgruppes betydning i hjernen.
Indgift af lægemiddelstoffer gennem mundslimhinden eller huden er et lovende alternativ til injektioner. En meget svag pulserende strøm kan forbedre optagelsen af lægemiddelstoffer, som ellers vanskeligt kan optages i blodet. Mængden af optaget lægemiddelstof kan styres ved strømstyrke og strømpulsfrekvens.
Infektioner i luftvejene er hyppige hos patienter i respirator - et eksempel er lungebetændelse. Alvorlige infektioner behandles med en kombination af injektioner og indånding af antibiotika via respiratoren. Inhalation reducerer bivirkningerne.
Vaccination er en af de største succeshistorier inden for moderne medicin. Dødelige sygdomme som kopper og polio er af WHO erklæret for udryddet, og flere andre sygdomme er ikke længere en trussel mod folkesundheden takket være effektive børnevaccinationsprogrammer. Det til trods er der stadig mange infektionssygdomme, som vi ikke kan vaccinere imod. Men nu har helt nye gennembrud i forståelsen af, hvordan immunsystemet bekæmper infektionssygdomme, givet os viden til at kunne designe og skræddersy nye og forbedrede vacciner mod de infektionssygdomme, hvor vi i vaccinationsøjemed hidtil er kommet til kort.
Angrebspunktet for mange lægemidler er store proteiner med en kompliceret tredimensionel struktur. Kendskabet til receptorernes rumlige opbygning vokser hastigt. Den opnåede viden anvendes til udvikling af lægemidler med computerbaserede metoder.
Delta2-receptoren har stor betydning for hjernens udvikling, og mus, som mangler receptoren, udvikler sig unormalt. Men det har længe været et mysterium, hvilket signalstof der binder til receptoren. Det besluttede vi os for at gøre noget ved!
Ekstrakt af tempeltræets blade er verdens mest solgte naturlægemiddel og påstås at afhjælpe demens og andre sygdomme i hjernen. Ved at studere unikke stoffer i ekstraktet forsøger forskere på DFU at opklare, hvordan stofferne virker i hjernen. Målet er at udvikle stoffer, der virker bedre end de naturlige.
Hvert år anvendes et stort antal kaniner til kontrol af lægemidlers renhed. Kaniner bruges, fordi deres immunrespons på feberfremkaldende stoffer minder om menneskers. En ny test baseret på humane celler er under udvikling. Målet er at overflødiggøre brugen af forsøgsdyr til rutinekontrol af lægemidler.
Når medicin indtages i tabletter, kan det være svært at få det aktive stof gennem tarmvæggen og ud i blodet. Men lægemidlerne kan smugles ind i kroppen, hvis organismen ikke kan skelne mellem lægemiddelstoffer og næringsstoffer.
De fleste lægemidler virker kun, hvis lægemiddelstoffet optages i menneskets celler. Men desværre er optaget ofte utilstrækkeligt, især når lægemiddelstoffet består af store, vandopløselige molekyler som peptider, proteiner, DNA eller RNA. En løsning kan være at bruge membranpenetrerende peptider til at fragte medicinen ind i cellerne.
Dyreforsøg har vist, at plantestoffet thapsigargin kan anvendes til udvikling af medicin mod prostatakræft. Nu er det lykkedes at syntetisere et stof, som slår kræftceller ihjel ti gange mere effektivt end naturstoffet.
I moderne lægemiddeludvikling screener man typisk store biblioteker med tusindvis af stoffer, og efter flere års søgen finder man et stof, der er egnet til klinisk afprøvning. En ny metode, kemogenomik, opdager hurtigt potentielle kandidater. Her identificerer man kemiske grundstrukturer, som kan passe ind i bindingslommerne på mange forskellige receptorer.
Kombinationer af konserveringsmidler i kosmetik kan markant nedsætte forbruget af allergifremkaldende konserveringsmidler. Det kan medføre, at færre forbrugere udvikler allergi over for konserveringsmidler i cremer.
Kroppen ser stress som et faresignal, og hjertekredsløbet, immunforsvaret, fordøjelsessystemet, sanseapparatet og hjernen gør sig klar til at møde faren. Kommunikationen mellem nervesystemet og immunforsvaret er en af nøglerne til at forstå kroppens reaktion.
Ved kontrol af lægemidler benyttes forsøgsdyr til at undersøge, om lægemidlerne indeholder feberfremkaldende stoffer. Forsøg med dyr er kostbare og besværlige, og af etiske årsager er det ønskeligt at begrænse brugen af forsøgsdyr. På Institut for Farmakologi udvikles en ny kontrolmetode baseret på humane celler i kultur.
Paracetamol er et meget anvendt lægemiddel til behandling af smerter hos små børn efter operationer. En ny undersøgelse gør det muligt at give veldokumenterede anbefalinger om doser til de læger, som dagligt står overfor at skulle behandle smerter hos børn.
Ved akut leversvigt ophobes vand i hjernen med stor risiko for, at patienten dør. Vi søger at identificere den faktor, der udløser væskeophobningen. Det kan åbne nye muligheder for udvikling af en medicinsk behandling, som kan forhindre hjerneødem.
Hash er et af de mest brugte illegale rusmidler i verden, men bag den ulovlige facade er der ved at åbne sig et hav af muligheder for at udnytte hash medicinsk. Hamp indeholder stoffer med gavnlige effekter til behandling af en række sygdomme; fra cancer til Alzheimers syge.
I jagten på nye og bedre lægemidler fremstilles et meget stort antal stoffer. Det vil være yderst værdifuldt at kunne forudsige stoffernes egenskaber - allerede mens de endnu er på tegnebrættet. For at det kan lykkes, er der behov for eksperimentelle data om lægemiddelstoffers og hjælpestoffers krystalstrukturer.
Sygdomsfremkaldende bakterier, som er resistente over for traditionelle antibiotika, er et stigende problem verden over. Derfor er der behov for stoffer med nye bakteriedræbende mekanismer. Med inspiration fra naturlige forsvarspeptider har vi designet strukturer, der kan slå bakterier ihjel.
Supermarkeder sælger håndkøbsmedicin, men liberaliseringen af apotekervæsenet er ikke nået længere end det. Staten og apotekerne dominerer den politiske dagsorden på trods af tidens stærke ideologiske pres mod monopoler og for markedsorienterede reformer.
Praktiserende lægers vurdering af, hvem de er som person og læge, og hvem de ønsker at være, har betydning for deres udskrivning af lægemidler. Fremtidige forsøg på at ændre udskrivningsvanerne bør tage udgangspunkt i den enkelte læges opfattelse af sig selv.
Liposomer er små vesikler, som består af et dobbeltlag af fosfolipider, der omslutter en vandig opløsning. I forskningen anvendes liposomer som model for biologiske membraner, og inden for medicinsk behandling bruges de til at transportere lægemiddelstoffer ud i kroppen.
Begrebet »livsstilsmedicin« er blevet en del af vores ordforråd. Men livsstilsmedicin eksisterer ikke i sig selv. Det afgørende er den konkrete anvendelse, fordi de samme lægemidler kan bruges både til at behandle syge og til at forbedre livskvaliteten hos raske. Et eksempel er medicin, som styrker potensen.
Forebyggende behandling mod virusangreb er vigtig hos lungetransplanterede patienter, da deres eget immunforsvar er dæmpet med lægemidler, som skal hindre kroppen i at afstøde de nye lunger.
Tungtopløselige, lipofile lægemiddelstoffer har ofte svært ved at blive absorberet og transporteret fra tarmen og hen til virkningsstedet i kroppen. En mulig løsning er at formulere stofferne, så transporten via lymfesystemet øges.
Med udgangspunkt i en gammel lægeplante samarbejder en gruppe ved Danmarks Farmaceutiske Universitet med Johns Hopkins Oncology Center om at udvikle et lægemiddel mod prostatakræft, der for tiden ikke kan helbredes, hvis kræften har bredt sig. I øjeblikket afprøves et meget lovende stof.
Naturen har traditionelt været den vigtigste kilde til nye lægemidler, men efterhånden er screening af ekstrakter af mikroorganismer og planter erstattet af screening af syntetiske stofbiblioteker. Men krisen kradser i den farmaceutiske industri. Tiden er inde til at bringe naturstoffer tilbage på banen.
Mange ønsker at slippe for kroniske smerter uden at risikere afhængighed af morfin. Derfor er der brug for dyreforsøg i undersøgelser af nye smertestillende midler, som ikke er vanedannende. I dag kan forsøgene udføres uden at udsætte dyrene for stærke smerter.
Rester af veterinære lægemidler og deres omdannelsesprodukter kan findes i miljøet og forårsage effekter. Til produktion af en saftig kylling bruges ca. 100 mg antibiotika svarende til et samlet årligt forbrug i Danmark på 13.000 kg aktivt lægemiddel.
Potentielle lægemidler mod fedme påvirker typisk sultcenteret i hjernen og nedsætter appetitten. En anden nyttig effekt vil være, hvis stofferne direkte øger nedbrydningen af allerede oplagret fedt. Mikrodialyse kan måle, hvad der sker i fedtvævet, under dyreforsøg med sådanne lægemiddelkandidater.
Iskæmi og Alzheimers sygdom kan måske behandles med stoffer, som blokerer for bestemte receptorer i hjernen. Men det er svært at måle effekten af blokerende stoffer, fordi de ikke fremkalder elektriske signaler i nervecellerne. Alligevel er det muligt at afdække de usynlige spor.
En ny form for massespektrometri gør det muligt at optage billeder, som viser fordelingen af kemiske forbindelser i vævsprøver og plantemateriale. Teknikken måler stofferne direkte fra en overflade, så man præcist ved, hvor på overfladen molekylerne befandt sig, da de blev detekteret. Det kan udnyttes til at vise, hvor farmaceutisk aktive stoffer befinder sig i planter, eller til at måle, hvordan et lægemiddelstof fordeler sig i hjernen og kroppen på en rotte.
Kan plantemedicin forhindre, at kvinder dør af blødning under fødslen, eller bruges til at fremkalde abort? Vi har undersøgt en række planter, der anvendes til abort i Tanzania, og fundet, at nogle af dem har en kraftig sammentrækkende effekt på livmoderen. Sammentrækningen kan udstøde et foster eller standse livstruende blødninger efter fødslen.
En medicinsk teknologivurdering af dosispakket medicin viser, at der ikke er dokumentation for helbredsmæssige effekter ved brug af dosispakning. Dosispakninger sikrer ikke alene, at brugeren tager medicinen som anbefalet af de sundhedsprofessionelle.
Nogle peptider som f.eks. insulin og desmopressin, virker mere effektivt, når en kulbrintekæde kobles på molekylet. Det skyldes bl.a. en øget stabilitet i blodet, men en anden mulig årsag er, at kæden fremmer peptidets evne til at forankre sig i cellemembraner. Modelstudier kan give svar på spørgsmålet.
I Star Trek diagnosticeres universets mest gådefulde sygdomme på få sekunder. Besætningen på stjerneskibet U.S.S. Enterprise ser til med undren og fascination, når Dr. McCoy "Bones" betjener et lille håndholdt apparat, som aflæser organismens tilstand ved kontakt med huden. Filmens diagnostik er måske ikke længere helt så futuristisk, som man kunne tro.
Metalioner og metalholdige proteiner styrer de mest fundamentale livsprocesser. Over halvdelen af enzymerne i den menneskelige organisme indeholder metalioner, som derfor bliver oplagte mål for lægemidler.
Førstegenerations-proteinlægemidler forsøges i dag modificeret bl.a. for at opnå en forlænget virkning, så patienten ikke skal tage sin medicin så ofte. Ved udvikling af de forbedrede lægemidler kan der spares tid og penge, hvis proteiners stabilitet under opbevaring kan relateres til let målbare parametre i laboratorieforsøg.
Farmaceuter og den farmaceutiske industri bør deltage aktivt i miljørisikovurderinger af lægemidler. Vi må blive i stand til at sandsynliggøre, at nutidens lægemidler ikke ender som morgendagens miljøproblemer.
Peptider er små proteiner med et stort terapeutisk potentiale. Men desværre nedbrydes peptiderne ofte, inden de når frem til virkningsstedet. Ved at kombinere computerberegninger, statistik og eksperimenter, har vi opstillet en model, der kan forbedre mulighederne for at få peptiderne optaget i kroppen.
Modelstoffer kan anvendes for at tage højde for, at laboratoriemodeller er forenklede i forhold til menneskekroppen. Vi har undersøgt egnetheden af et modelstof, der ofte bruges til forskning i selens kræftforebyggende virkningsmekanismer.
Den biologiske mangfoldighed, biodiversiteten, betyder en endnu større mangfoldighed af kemiske indholdsstoffer, en kemodiversitet. Moderne teknologi giver nye muligheder og fornyet interesse for naturens stofbiblioteker i udviklingen af lægemidler.
Allergi er blevet en folkesygdom. Undersøgelser af de allergifremkaldende stoffers struktur og vekselvirkning med immunforsvarets antistoffer er et vigtigt skridt til forbedring af behandlingen af allergi.
Lægemiddelstoffer, som indtages gennem munden, skal kunne passere tarmvæggen. Her findes der membrantransportører, som fragter næringsstoffer fra tarmen til blodet, mens andre transportører pumper giftstoffer den modsatte vej. Molekylære interaktioner mellem lægemiddelstoffer og membrantransportørerne er afgørende for lægemiddelstoffernes biotilgængelighed.
I kroppen nedbrydes morfin bl.a. til stoffet M6G, som ved injektion lindrer smerter med færre bivirkninger end moderstoffet morfin. Et nyt mål er at gøre M6G egnet til indtagelse i tabletter eller mikstur.
Vandige ekstrakter af den euforiserende plante kava har været anvendt på øer i Stillehavet gennem årtusinder uden at forårsage alvorlige bivirkninger. Men i Vesten har brug af kava medført leverskader. Hvorfor? Nye undersøgelser tyder på, at toksiciteten skyldes, at organiske opløsningsmidler har erstattet vand ved fremstilling af ekstrakterne.
Vi har udviklet en molekylær fiskestang, som hjælper os til at forstå, hvordan misbrugsstoffet GHB – kendt som Fantasy – virker i hjernen. Med fiskestangen har vi fanget det specifikke protein, som GHB reagerer med i hjernebarken. Dermed bliver det muligt at undersøge stoffets virkning, og om det kan modificeres, så det ikke længere er farligt og kan bruges til at behandle sygdomme.
På film er det legende let. Ude i junglen putter Dr. Campbell et blad i kromatografen, og på en computerskærm ser han en 3D-struktur af det aktive plantestof, som måske kan helbrede kræft. Faktisk er fiktionen på vej til at blive til virkelighed.
Ved hjertesvigt ændres blodcirkulationen, og kroppens små pulsårer overreagerer på en måde, der kan ende med at slå patienterne ihjel. En opklaring af mekanismerne kan føre til bedre medicinsk behandling af patienter med hjertesvigt.
Mange kræftpatienter oplever kroniske smerter, som nedsætter deres livskvalitet. Nye behandlingsmetoder medfører, at patienterne lever længere, og det er derfor vigtigt med effektiv smertelindring, så den sidste tid bliver så god mulig. Vi fokuserer på, hvorfor kræft gør ondt, og hvordan smerten bedst behandles.
Levercirrose – kendt som skrumpelever – kan invalidere hjernen og fremkalde koma. Virkningsmekanismen bag den nuværende medicinske forebyggelse og behandling er ukendt, men nye forsøg kan afdække processen og lede til bedre behandlingsmetoder.
Dyr i kamelfamilien danner specielle antistoffer i blodet, hvorfra man kan konstruere små fragmenter, som kaldes nanobodies. De små antistofdele har unikke egenskaber, som gør dem meget anvendelige som lægemidler og til diagnostik. Vi har udviklet et nanobody, der kan detektere en bakterie, som medfører paradentose.
Hudsygdomme som psoriasis og børneeksem er vanskelige at behandle. Ved at indlejre lægemiddelstofferne i nanopartikler kan man opnå, at stofferne forbliver i huden, hvor de skal virke, og ikke spreder sig til blodet eller til de omgivende væv, hvor medicinen i værste fald kan medføre bivirkninger.
200.000 kaniner anvendes hvert år i EU til rutinemæssig kontrol af injektionslægemidler for at sikre, at medicinen ikke indeholder feberfremkaldende bakterier eller bakterierester. En ny celletest kan erstatte brugen af forsøgskaniner. Cellerne kan nedfryses, og det gør testen let anvendelig overalt i medicinalindustrien.
Gennem mange år er cyanidforgiftning blevet behandlet med en cocktail af tre modgifte, men virkningsmekanismen er ikke fuldt forstået. Nye forsøg med cellekulturer tyder på, at nitrogenoxid spiller en vigtig rolle i afgiftningen.
I takt med den voksende internethandel er der sket en stigning i antallet af forfalskede lægemidler, naturlægemidler og kosttilskud, som i værste fald kan medføre alvorlige bivirkninger. En sammenkobling af avancerede analysemetoder kan afsløre forfalskningerne til gavn for både forbrugerne og myndighederne.
En nyt stof aktiverer receptorerne for hjernens vigtigste stimulerende signalstof, glutaminsyre, og den nye kemiske struktur rummer unikke muligheder for at designe lægemiddelstoffer, der specifikt aktiverer udvalgte glutaminsyrereceptorer. Det kan bane vejen for lægemidler mod Alzheimers syge, epilepsi og skizofreni.
Sygdomme som epilepsi, depression og Parkinsons sygdom skyldes fejlkommunikation i hjernen, som bl.a. kan forklares ved uorden i mængden af signalstoffer. Lægemidler kan rette op på denne uorden og behandle symptomerne på sygdommene. Vi har fundet en ny medspiller i hjernen, der kan få en rolle i behandling af epilepsi.
Nervecellernes receptorer for signalstoffet GABA er et mål for lægemidler mod sygdomme som epilepsi, angst, søvnløshed og depression. Ny forskning har vist, hvordan den ene af GABA's to familier af receptorer er opbygget. Det giver muligheder for at skræddersy lægemiddelstoffer, som kan finjustere receptorernes aktivitet.
En ny forstøvningsmetode har et stort potentiale til fremstilling af lægemidler. Teknikken er velegnet til at forstøve væsker til små dråber ved et luftforbrug 50 gange mindre end forbruget ved andre kendte teknikker. Det kan betyde en stor økonomisk besparelse, når forstøvning udføres ved hjælp af inaktiv gas.
I dag behandles skizofreni med medicin, som hæmmer det signalsystem i hjernen, hvor dopamin benyttes som signalstof. Men lægemidlerne kan medføre bivirkninger, og der er brug for alternative angrebspunkter. GABAsignalsystemet er en terapeutisk mulighed.
Proteiner er naturens nanomaskiner, som udfører livsnødvendige funktioner, og når de ikke virker korrekt, er resultatet sygdom. Proteiner fungerer ved at ændre facon og indgå i komplekser. SAXS er en velegnet metode til at studere proteiner i aktion.
Det tager op til 20 år og koster milliarder af kroner at udvikle et nyt lægemiddel. Derfor er det vigtigt at opdage uacceptable bivirkninger så tidligt som muligt i udviklingsprocessen, så man ikke spilder tid og penge. En mulig bivirkning er, at et lægemiddel utilsigtet kan påvirke immunforsvaret, så det bliver hæmmet eller aktiveret. En ny test kan hjælpe med at identificere immunmodulerende lægemiddelstoffer.
Lægemidler baseret på grundstoffet antimon er gennem 80 år blevet brugt til at behandle tropesygdommen leishmaniasis. Alligevel er virkningsmekanismen ukendt. Nye opdagelser om antimons kemi kan bane
vej for bedre lægemidler. Drømmen er tabletter frem for injektioner eller drop. Det vil overflødiggøre indlæggelse og være en stor fordel i udviklingslandene.
Selen er et livsnødvendigt grundstof. Men vi ved ikke ret meget om, hvordan selen omdannes og udskilles fra kroppen. Det kan undersøges ved at påvise de selenforbindelser, der optræder i urin. Det er lykkedes os at identificere den mest fremtrædende selenforbindelse i human urin.
Lægemidler kan cirkulere frit i blodbanen eller binde sig til proteiner i blodet. Omfanget af proteinbindingen kan have stor betydning for både virkningen og bivirkningerne. Metalholdige lægemidler, som anvendes til kemoterapi, har stor affinitet for proteiner. Derfor udvikler vi nye højfølsomme analysemetoder, som kan bestemme mængden af frit og proteinbundet lægemiddel i blodet.
Ved behandling af fx slidgigt indsprøjtes lægemiddelstoffet i det berørte led i et depotpræparat, som frigiver stoffet langsomt. Nye lægemiddelkandidater kræver nye depotformuleringer, som først skal afprøves på dyr. Udvikling af laboratoriemodeller kan sandsynligvis reducere antallet af dyreforsøg.
Ved hjælp af nyudviklede kemiske analysemetoder kan man måle, hvor effektive danske rensningsanlæg er til at fjerne østrogener fra spildevandet. En ny undersøgelse giver et bud på forureningens omfang.
Mange lægemidler virker ved at binde sig til receptorer i kroppen, og lægemiddelstofferne skal passe ind i receptorerne som hånd i handske. Vi har bestemt flere strukturer af en af nervecellernes receptorer og på baggrund heraf syntetiseret nye potentielle lægemiddelstoffer.
De nuværende lægemidler mod epilepsi er ikke i stand til at forhindre eller reducere antallet af anfald hos alle patienter. For at udvikle antiepileptika med nye virkningsmekanismer er der behov for nye eller forbedrede dyremodeller for sygdommen.
Det er ikke nok, at et lægemiddel har den ønskede farmakologiske effekt. Lægemidlet skal også være i stand til at nå frem til virkningsstedet i organismen. Nye, hurtige og effektive metoder til at forudsige fordelingen af lægemiddelstoffer i kroppen er under udvikling.
Den klassiske virkning af steroider er som hormoner med betydning for bl.a. forplantningen. De senere års forskning har vist, at steroider kan have en effekt på receptorer i hjernen. Også receptorer i hypofysebaglappen bliver påvirket af disse steroider. Denne mekanisme kan spille en rolle i for tidlige fødsler.
Forskere på Danmarks Farmaceutiske Universitet og H. Lundbeck A/S undersøger mekanismen bag en ny type sovemiddel, som forbedrer søvnens kvalitet. Dyreforsøg har vist, at stoffet hverken skaber afhængighed eller medfører abstinenser, og nye forsøg med ældre mennesker tegner lovende.
Hvis oleoylethanolamid har samme effekt på mennesker som på rotter, har vi fundet et stof, som efter oral indtagelse virker lokalt i tarmen og sandsynligvis er ganske ufarligt for kroppen - et sikkert lægemiddel mod fedme.
Koncentrationen af morfin i opiumvalmuens mælkesaft svinger mere end 100 procent i løbet af et døgn med maksimale niveauer i dagtimerne. Nye undersøgelser peger på, at morfin er et akkumuleret slutprodukt i plantens stofskifte - ganske som man mente for 35 år siden.
<b>En række nye vacciner er baseret på proteiner eller DNA fra sygdomsfremkaldende mikrober. Vaccinerne er uden risiko for brugeren, men de virker ikke så effektivt som traditionelle vacciner. Derfor skal de nye vacciner transporteres hen til og optages i netop de celler i immunforsvaret, som vaccinerne skal sætte i alarmberedskab.
Proteiner i lægemidler sætter sig ofte på emballage med risiko for, at patienten får en utilstrækkelig dosis. Bedre materialekendskab samt tilsætning af hjælpestoffer til lægemidler kan eliminere eller formindske problemet.
Antibiotika anvendes i store mængder til dyr såvel som til mennesker, men vi kender i dag meget lidt til stoffernes skæbne i miljøet og i hvor stort omfang tilstedeværelse af antibiotikarester i vand og jord bidrager til udvikling af resistente bakterier. Nye analysemetoder skal belyse antibiotikas skæbne i miljøet.
Nogle lægemiddelstoffer omdannes i kroppen til reaktive produkter, som reagerer med proteiner og andre biomolekyler, hvilket kan medføre bivirkninger. Derfor er det vigtigt at opnå større viden indenfor området. Målet er at kunne forudsige risikoen for bivirkninger ud fra lægemiddelstoffets struktur.
Der fokuseres ofte udelukkende på biologisk aktivitet under udviklingen af nye lægemiddelstoffer. Imidlertid kan mange aktive stoffer ikke udvikles til lægemidler, fordi de ikke optages i organismen eller er ude af stand til at nå frem til virkningsstedet.
Små proteinstumper, der ligner nedbrudt føde, kan fragte lægemiddelstoffer gennem tarmvæggen og ud i blodet. Forsøg med et antiviralt middel tegner lovende.
Multipel sklerose er en kronisk sygdom, hvor nervecellerne gradvist ødelægges. Immunisering af mus med små peptider, kan få musen til at danne antistoffer, som kan blokere for immunforsvarets aggressive T-celler. På sigt er der håb om, at en sådan vaccinestrategi vil kunne være med til at standse sygdommen i mennesker.
Når mennesker med samme sygdom reagerer forskelligt på den samme medicin, kan det skyldes genetiske variationer, som påvirker lægemidlers omsætning, transport og målmolekyler i kroppen. Scanning af patientens genom med DNA-chips, som tester for udvalgte punktmutationer, kan gøre det muligt at identificere og klassificere patienter, som vil have gavn af en bestemt behandling. Det kan nedbringe antallet af fejlbehandlinger til gavn for både patienterne og samfundsøkonomien.
Traditionel plantemedicin rummer ekstremt mange stoffer, som kan virke samtidig og på flere måder. afprøvningen stiller derfor helt anderledes krav end test af almindelige lægemidler, som typisk indeholder ét virksomt stof. en ny metode – metabolomstudier – anvendes til at karakterisere plantemedicin.
Der er store muligheder for at finde nye potentielle lægemidler i naturen, men det er svært at vide, hvilke planter der gemmer på de mest interessante stoffer. Ny viden om planternes slægtskab baseret på DNA-analyser kan hjælpe med til at opdage nye potente lægemiddelstoffer.
Allergisk astma er en af de hurtigst voksende sygdomme i vores del af verden, men det er svært at pege på en direkte årsag til denne udvikling. Nye undersøgelser viser, at nedbrydningsprodukter fra plastblødgøringsmidler, de såkaldte phthalater, er i stand til at forstærke et allergisk immunrespons i mus.
Et lægemiddel kan virke fint på nogle patienter og mindre godt på andre. Nogle får bivirkninger, selv om andre tåler medicinen. Gentests kan gøre det muligt at skræddersy lægemiddelbehandlingen til den enkelte patient. De fleste danskere er positive overfor den nye teknologi.
Lægemidler virker typisk ved at binde sig til proteiner – fx receptorer, som er involveret i en sygdomsproces – og stoppe deres skadelige funktioner. Desværre medfører strategien ofte bivirkninger. En ny metode går ud på at påvirke receptorernes samspil med proteiner inde i cellerne. Dette princip åbner for udvikling af lægemiddelstoffer til behandling af hjerneskader som følge af slagtilfælde.
En tredjedel af alle nye lægemidler i kliniske forsøg er baseret på proteiner. Imidlertid er proteinlægemidler vanskelige at formulere, fordi proteiner binder sig til grænseflader og overflader, hvilket kan medføre, at det færdige lægemiddel ikke virker efter hensigten. Nye metoder kan screene for kombinationer af hjælpestoffer, som kan løse problemet.
Proteiner har et stort potentiale som lægemidler; de er meget biologiske aktive og medfører få bivirkninger. Men proteiner er ustabile og kan blive nedbrudt under fremstillingen eller i det færdige lægemiddel. Derfor er der behov for at stabilisere proteiner, som skal bruges som lægemidler.
En tredjedel af alle nye lægemidler i kliniske forsøg er baseret på proteiner. De terapeutiske perspektiver er store, men desværre er proteiner ustabile og har dårlig holdbarhed. Problemerne kan afhjælpes ved at indsvøbe proteinet i en kappe af polymerer.
Flertallet af befolkningen rammes på et eller andet tidspunkt af for højt blodtryk eller åreforkalkning, som i værste fald kan medføre alvorlige og livstruende sygdomme. Måske kan undersøgelser af kroppens egen forsvarsreaktion føre til nye behandlingsformer.
Antistoffer er en vigtig del af det allergiske respons hos mennesker med allergi. vekselvirkningerne mellem antistoffer og allergener fra fx husstøvmider påvirker frigivelsen af histamin og andre stoffer, som udløser allergiske symptomer. En bedre forståelse af processen vil bane vej for mere målrettede terapiformer.
Når ionkanalen hERG ikke fungerer korrekt, kan der opstå ændringer i hjerterytmen, hjerteflimmer, som i værste fald er livstruende. Mange lægemiddelstoffer hæmmer ionkanalen, og flere nye lægemidler er derfor blevet trukket tilbage fra markedet. En computermodel kan nu forudsige lægemiddelstoffers påvirkning af ionkanalen.
Fedme hos mennesker skyldes livsstilsændringer og et samspil mellem mange gener, og derfor bør dyremodeller for fedme være baseret på en polygenetisk årsag til fedmen i samspil med føden. det er tilfældet for en fremavlet stamme af fede rotter, som udvikler mange af de samme komplikationer som fede mennesker.
Transportegenskaberne for lægemiddelstoffer screenes i en model for tarmvæggen. Men en stor del af stofferne har svært ved at blive opløst i modellens transportmedie. derfor er der udviklet simulerede tarmvæsker, som efterligner de naturlige processer i tyndtarmen.
AMPA-receptorer er potentielle angrebspunkter for lægemidler til behandling af neurologiske sygdomme som demens og epilepsi. Receptorerne findes i mange varianter, og blokerende forbindelser, som kan skelne mellem dem, er nyttige modelstoffer i jagten på nye lægemidler med færre bivirkninger.
Små interfererende RNA-molekyler (siRNA) kan effektivt skrue ned for udtrykkelsen af specifikke gener. siRNA har et stort terapeutisk potentiale til behandling af sygdomme, som kan kureres ved at hæmme et eller flere gener, f.eks. kræft eller AIDS. Flere store farmaceutiske udfordringer skal dog løses, inden siRNA kan blive til lægemidler.
I 50 år er lægemidlet prednisolon blevet brugt til at behandle leukæmi hos børn. En ny undersøgelse viser, at lægemidlet omsættes så ensartet hos patienterne, at det er tilstrækkeligt at fastsætte dosis efter barnets størrelse.
Fremtidens lægemidler vil blive skræddersyede til patienternes individuelle arveanlæg. Fordelen er bedre behandlinger og færre bivirkninger. Prisen er, at folks DNA-profiler kommer ud i det offentlige rum. Det rejser etiske spørgsmål og skaber risiko for genetisk diskrimination.
Ved at kombinere biologiske og kemiske metoder kan man nu designe semi-syntetiske proteiner stort set uden hensyn til de begrænsninger, som findes i naturen. Vi har fremstillet dele af en receptor i hjernen, som kan give ny indsigt i receptorens funktion. Samtidig åbner teknologien op for udvikling af nye proteinlægemidler med forbedrede egenskaber.
Kroniske nervesmerter kan i dag ikke afhjælpes i tilstrækkelig grad. Ved hjælp af fluorescerende markører forsøger vi at kortlægge og farmakologisk karakterisere de cellulære mekanismer bag neuropatiske smerter. Målet er udvikling af nye lægemidler, som kan forbedre behandlingen.
Alzheimers sygdom er nært forbundet med flere forskellige typer af receptorer i hjernen, der anvender glutaminsyre som signalstof. For at forstå de enkelte receptortypers betydning i Alzheimers sygdom har man brug for kemiske forbindelser, som udelukkende påvirker én type af receptorerne.
PET-scanning kan kortlægge unormal nerveaktivitet ved alvorlige hjernesygdomme. Ved undersøgelsen benyttes radioaktivt mærkede sporstoffer. opholdstiden i hjernen er kort, så scanningen er uskadelig.
Fejl i stofskiftet er årsag til over 500 kendte sygdomme. Kortlægningen af det humane genom har forbedret mulighederne for at opklare årsagerne til sygdommene og forstå deres biokemi. Udfordringen er nu at udvikle behandlingsmetoder.
Vi bruger ikke kun smertestillende håndkøbsmedicin, når vi har ondt i hovedet eller i maven. Mange indtager lægemidlerne, når de føler sig stressede, selvom medicinen er aldeles uegnet til at behandle stress. Tilbøjeligheden til at ty til medicinen afhænger af ens overordnede evne til at håndtere stress.
Kronisk stress kan hæmme indlæringsevnen, svække immunforsvaret, udløse hjerte-kar-sygdomme og fremkalde psykiske lidelser. Trods de potentielt meget alvorlige konsekvenser af stress er de involverede signalbaner i hjernen kun kendt i begrænset omfang. Dyremodeller gør det nu muligt at undersøge mekanismerne i detaljer.
Proteiner spiller hovedrollen i de mest udbredte allergiske reaktioner. En forståelse af, hvordan proteinerne udveksler signaler i cellerne, kan forbedre behandlingen af allergi, som rammer en femtedel af befolkningen.
De fleste lægemidler virker ved at binde sig til proteiner i cellemembranen. Derfor er kendskab til humane membranproteiner en uvurderlig hjælp, når man designer nye lægemidler, men desværre er det ekstremt svært at bestemme deres strukturer. Små krystaller med tilsvarende membranproteiner fra bakterier kan afsløre strukturen ved brug af intens røntgenstråling.
Det er svært at producere en tablet, som frigiver lægemiddelstoffet mange timer efter indtagelse; fx en tablet som kan indtages før sengetid, men som først skal virke næste morgen. Overtrukne tabletter med defekter, som får overtrækkets endeplader til at falde af, kan blive en lovende og billig løsning.
Hjernen foretrækker energi i form af glukose, men ny forskning viser, at hjernens sukkerlager, glykogen, muligvis spiller en rolle i det interne energiregnskab. Måske medvirker glykogen også til, at personer med langvarig insulinkrævende diabetes kan blive ude af stand til at mærke, når deres blodsukker falder.
Mange lægemiddelstoffer kan ikke trænge gennem tarmvæggen, hvis de indtages som tabletter, og derfor kan de ikke komme ud i blodet og nå frem til virkningsstedet i kroppen. Problemet kan løses ved at koble lægemiddelstoffet til et transportpeptid, som trækker det gennem tarmvæggen.
Når blodkarrene er forkalkede, og hjertet mangler ilt, er en god nervefunktion afgørende for, hvordan kroppen reagerer. For diabetikere kan ændringer i nervefunktionen betyde forskellen mellem liv og død under hjerteiskæmi. En øget forståelse af disse ændringer kan bane vej for tidlige diagnoser og rettidig behandling.
D-vitaminmangel er udbredt i den danske befolkning, og visse etniske minoriteter har en forøget risiko for at mangle vitaminet. Men hvilke minoriteter? I forskellige officielle vejledninger defineres etniske minoriteter forskelligt og upræcist, hvilket gør det svært at vurdere, om en person med minoritetsbaggrund er i særlig risiko. Det kan medføre, at anbefalingen om D-vitamintilskud ikke gives til netop de mennesker, som har forøget risiko for D-vitaminmangel.
Proteiner er mål for de fleste lægemidler, og derfor er studiet af proteiner centralt for udviklingen af ny medicin. En revolutionerende teknik, hvor unaturlige byggesten indsættes i proteiner, skaber øget viden om proteiners funktioner og deres samspil med lægemidler.
Skolelivet spiller en afgørende rolle for unge kvinders brug af lægemidler i hverdagen. De tager smertestillende midler for at kunne klare timerne og lektierne i en stresset hverdag, og de er bevidste om normerne for brug af medicin blandt deres klassekammerater.
Bakterier skal have en utrolig tilpasningsevne for at overleve. Studier af de genetiske aspekter af bakteriers tilpasningsevne kan bruges til at forbedre de bakteriekulturer, der anvendes til produktion af protein- og peptidbaserede lægemidler.
Udvikling af avancerede lægemidler kræver et detaljeret kendskab til lægemiddelstoffets transport både i formuleringen – fx tabletter, plastre eller salver – og i kroppen umiddelbart efter administrationen. UV-imaging er en ny teknik, som kan visualisere lægemiddelstoffers diffusion i opløsninger og geler og bestemme de lokale koncentrationer over tid.
Et EU-projekt med deltagelse af Det Farmaceutiske Fakultet har identificeret problemer i den europæiske guideline for miljørisikovurdering af veterinære lægemidler. Vort modelstof, et ormemiddel, opfylder de gældende miljøkrav, men nye eksperimentelle metoder viser, at stoffet udgør en uacceptabel risiko for organismer, som lever i gylle, overfladevand, sedimenter og jord.
Proteiner fra overfladen af virus kan sørge for, at lægemidler kun indføres i de ønskede celler. Samtidig kan overfladeproteiner fra virus målrette genterapi, så de nye gener kun indsættes i bestemte organer i kroppen.
Planter fra oceaniske øer indeholder ofte interessante sekundære indholdsstoffer. Studier af planterne ligger i grænseområdet mellem medicinalkemi, botanik og evolutionslære, og resultaterne kan give spændende bidrag til alle fagene.
Signalstoffet glutaminsyre spiller en central rolle for nervedøden i flere neurodegenerative sygdomme, og derfor er der stor farmaceutisk interesse i nervecellernes receptorer for stoffet. Vi har kortlagt, hvordan glutaminsyre binder sig til en receptor og har kastet lys over, hvordan receptoren fungerer.
Tabletter er virkningsløse, hvis lægemiddelstoffet ikke frigøres og opløses i mave-tarmsaften. Vandopløseligheden af lægemiddelstof er derfor af største vigtighed ved udvikling af nye lægemidler. Foreløbige resultater viser, at en kombination af prodrug design og saltdannelse kan øge vandopløseligheden af lægemiddelstoffer.