Virusproteiner kan målrette lægemidler

Proteiner fra overfladen af virus kan sørge for, at lægemidler kun indføres i de ønskede celler. Samtidig kan overfladeproteiner fra virus målrette genterapi, så de nye gener kun indsættes i bestemte organer i kroppen.

Virus er mestre i at inficere celler og er årsag til mange sygdomme, som det er uhyre svært at helbrede - et eksempel er AIDS. Men virus unikke evner kan også udnyttes til at målrette lægemidler, så de kun kommer ind i de celler, hvor lægemidlet skal virke. Samtidig bruges virus i genterapi til at indføre gener i kroppen.

I alle tilfælde er det vigtigt at opklare, hvordan virus inficerer celler, og her spiller proteiner på overfladen af viruspartiklerne en central rolle. Proteinerne sørger nemlig for, at virus kommer ind cellerne.

Vi udfører forsøg med en virus, der fremkalder leukæmi hos mus. Målet er at aflure, hvordan overfladeproteinerne arbejder i retrovirus. Det er en vigtig gruppe virus, som bl.a. omfatter HIV.

Musevirusen trænger ind i celler ved hjælp af ét enkelt overfladeprotein. Proteinet går tværs gennem virusmembranen; det har en ydre del, som stikker ud fra viruspartiklen, en del, som sidder inde i membranen, og en del, som går ind i viruspartiklens indre. Proteinet kløves under dannelsen af viruspartiklen.

Når en ny celle inficeres, binder en del af proteinet viruspartiklen til cellemembranen, mens en anden del sørger for, at viruspartiklens membran smelter sammen med cellemembranen, så virus kommer ind i cellen.

Inde i cellen anbringer retrovirus sine gener i cellens egne arveanlæg. Så sørger cellen for, at nye viruspartikler masseproduceres. Musevirussen indeholder generne (i form af RNA), to overfladeproteiner, fire indre proteiner, et par enzymer og en membran. De enkelte byggeklodser produceres hver for sig, snittes til og samles til sidst til nye viruspartikler. Overfladeproteinet fremstilles i cellens indre membraner.

Herefter transporteres proteinet til celleoverfladen, men undervejs kløves proteinet i to dele: Bindingsdelen og fusionsdelen. De to dele holdes dog stadig sammen af kemiske bindinger.

Overfladeproteinet går gennem cellemembranen, så størstedelen stikker ud, mens en mindre del stadig rækker ind i cellen. Derpå samles nyslåede kopier af virus arveanlæg plus de øvrige virusproteiner på indersiden af membranen. Cellemembranen danner så en beholder omkring virus, og til sidst afsnøres beholderen - en ny viruspartikel er dannet.

I den færdige viruspartikel tjener bindingsdelen af overfladeproteinet til at koble sig på en ny værtscelle, og fusionsdelen får virusmembranen og cellemembranen til at smelte sammen, så viruspartiklen kan trænge ind i værtscellen.

Fusionsdelen af overfladeproteinet har en "fjedermekanisme", som bringer virusmembranen og cellemembran så tæt på hinanden, at de smelter sammen.

Mekanismen kan først udløses, når viruspartiklen er færdigdannet. Hvis det skete tidligere, ville fusionsdelen få værtscellen til at smelte sammen med nabocellen allerede ved proteinets ankomst til celleoverfladen.

I den musevirus vi arbejder med, er fusionsdelen af overfladeproteinet beskyttet, indtil den nye viruspartikel er fiks og færdig og forlader cellen. Det er den stump af proteinets fusionsdel, der stikker ind i cellen, som beskytter mod for tidlig membransammensmeltning. Stumpen, der kløves af i de afsluttende faser af virusmodningen, kaldes for R-peptidet.

I mutanter, hvor kløvningen ikke sker, kan viruspartiklerne ikke inficere nye celler, mens mutanter, der helt mangler stumpen, får mange celler til at smelte sammen. Faktisk er der andre virus, som spreder sig på den måde; det gælder bl.a. nogle HIV-stammer og RS-virus, som inficerer luftvejene hos børn.

R-peptidet er opbygget af 14-21 aminosyrer, og vi arbejder med at undersøge, hvilken rolle typen og rækkefølgen af peptidets aminosyrer spiller i museleukæmivirussen (MoMLV).

Sammenligninger med andre retrovirus, som inficerer mus, har vist, at de ti aminosyrer, der er nærmest membranen, ikke varierer meget, og det tyder på, at de er vigtige for funktionen. Derimod varierer de yderste aminosyrer meget, og det antyder, at deres funktion er mindre væsentlig.

Forskningen kan bane vejen for at udnytte overfladeproteiner fra virus til målretning af lægemidler. Man kan f.eks. fylde en lille, blære af fedtstoffer - et liposom - med et lægemiddel, som skal ind i bestemte celler. Liposomet forsynes med proteiner, der virker som virusoverfladeproteiner. Et protein, som svarer til bindingsdelen binder til netop de celler, hvor lægemidlet skal virke, og et protein, der virker som fusionsdelen, giver membransammensmeltning, så liposomets indhold leveres ind i cellen.

En anden anvendelse er i genterapi, hvor man ofte benytter retrovirus som genfærger. Genfærgerne fremstilles typisk ved at erstatte gener i retrovirus med de ønskede gener. Hvis genterapien skal målretttes til et bestemt væv, kan bindingsdelen af overfladeprotinet ændres, så det netop binder her.